Т-хеллеры 17 и их роль в иммунном ответе

В 1989 г. Mosmann и Goffman предложили концепцию существования двух типов Т-хелперов, различающихся по способности продуцировать цитокины. Т-хелперы 1 типа продуцируют преимущественного γ-ИНФ и ИЛ-2, индуцируют развитие клеточных реакций, активируют макрофаги и необходимы для развития защитных реакций против внутриклеточных патогенов. Тхелперы 2 типа продуцируют главным образом ИЛ-4, 5, 13 и необходимы для продукции IgE, вовлечения в иммунный ответ эозинофилов и развития защитных реакций против паразитов (Mosmann T.R., Goffman R.L., 1989).

 В 1995 г. появились первые работы, в которых было показано существование отдельной, отличающейся от Тхелперов 1 и 2 типа, субпопуляции СД4+ клеток, которые продуцировали пре-имущественно ИЛ-17 и были названы Тхелперы 17 (Yao Z., Fanslow W.C. et al., 1995; Park H., Li z. Et al., 2005; Yarrington L.E., Hatton R.D. et al., 2005). Т.о., в настоящее время доказано, что в организме человека присутствуют три типа эффекторных СД4+ Т-лимфоцитов хелперов: Тхелперы 1 типа, Тхелперы 2 типа и Т хелперы 17. Подобно Т хелперам 1 и 2 типа, Т хелперы 17 продуцируют свой набор цитокинов, к которым относятся ИЛ-17 (известный также как ИЛ-17А), ИЛ-17F, ИЛ-22 и ИЛ-21. Каждый их трех эффекторных Т-хелперов имеет свой специфический транскрипционный фактор, активация которого приводит к экспрессии генов, детерминирующих продукцию характерных для каждого Т хелпера цитокинов. Для СД4+ Тхелпера 1 типа специфичен транскрипционный фактор Tbet; для Т хелпера 2 типа - GATA3 и для Т-хелпера 17 - RORyt (или его аналог у человека RORc).

(Напомним, что для СД4+СД25+ Т-регуляторных лимфоцитов специфическим транскрипционным фактором является Foxp3, активация которого приводит к продукции TGF(3 и ИЛ-10).

Показано, что дифференцировка Т-хелперов 17 из наивных СД4+ Т-лимфоцитов требует несколько этапов. На первом этапе под влиянием TGFp\ ИЛ-6 и ИЛ-1 наивные СД4+ Т-лимфоциты начинают экспрессировать транскрипционный фактор RORy (или RORc) и превращаются в клетки-предшественники Т-хелперы 17. В дальнейшем под влиянием ИЛ-21 и, особенно, ИЛ-23, они созревают в Т-хелперы-17, которые продуцируют, помимо ИЛ-17, и другие провоспалительные цитокины: ОНФа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23, МСР-1, MIP-2. Т.о., главным индуктором/стабилизатором для Т-хелперов-17 является ИЛ-23 (напомним, что главным индуктором созревания Т-регуляторных клеток из СД4+СД25+ Т-хелперов, является TGF(3).

ИЛ-17 объединяет группу цитокинов, состоящую из ИЛ-17А, И, С, Д, Е (или ИЛ-25) и ИЛ-17F. ИЛ-17А является основным (главным, оригинальным) членом этого семейства (Z.Yao, S.L.Painter et al., 1995). Субпопуляция СД4+ Т-лимфоцитов, продуцирующих основное количество ИЛ-17, получила название СД4+ Т хелперы-17. В настоящее время принято считать, что эта субпопуля¬ция СД4+ Т-хелперов является самостоятельной и совместно с СД4+ Т-хелперами 1 типа и СД4+ Т-хелперами 2 типа составляет семейство СД4+ Т-хелперных эффекторных клеток, имеющих свои специфические особенности на этапах созревания (дифференцировки), продукции цитокинов и реализации иммунных механизмов.

Продуцировать ИЛ-17А и ИЛ-17F в небольшом количестве могут также у,8 Т-клетки, ЕК-клетки и нейтрофилы. ИЛ-17А и F могут функционировать как независимо, так и совместно друг с другом.ИЛ-23 входит в семейство ИЛ-12 и представляет собой гетеродимер, состоящий из белкового фрагмента р40, общего с ИЛ-12, и уникального фрагмента р19. Передача сигнала происходит через (31 цепь рецептора к ИЛ-12 и специфического рецептора к ИЛ-23 (ИЛ-23R), который крайне важен в созревании и функции Т хелперов -17. Главная функция трех основных цитокинов из семейства ИЛ-17: ИЛ-17А, F и Е - провоспалительная, и состоит в вовлечении в воспалительную реакцию большого количества различных клеток за счет индукции экспрессии таких цитокинов, как ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ, Г-КСФ, а также хемокинов (СХС L1, CXC L10) и металлопротеиназ. Важную роль ИЛ-17 играет в рекрутировании, активации и миграции нейтрофилов. Показано также, что ИЛ-17 играет важную роль в защите организма от грамм-отрицательных бактерий, в частности, Klebsiella pneumonia, Bacteroides fragilis, Borrelia burgdoferi, Mycobacterium tuberculosis, а также в некоторых видов грибков (в частности, Candida). Некоторые ученые считают, что Т хелперы-17 яв¬ляются патоген-специфическими для указанных возбудителей (другими словами, при дефекте функционирования Т хелперов-17 иммунная система не сможет защитить организм от указанных патогенов). Показано, что патоген-специфические Т хелперы-17 во время микобактериальной инфекции продуцируют хемокины CXCL 9, CXCL 10 и CXCL 11, которые привлекают у-интерферон-продуцирующие СД4+ Т-хелперы 1 типа в легочную ткань для контроля за инфекцией.

Развивающиеся субпопуляции эффекторных Т-хелперных клеток перекрестно регулируют количество и функциональную активность друг друга. Так, ИЛ-4 подавляет дифференцировку Th1, а уИНФ, в свою очередь, подавляет дифференцировку Th2. В то же время оба интерлейкина являются антагонистами Т хелперов-17. Интересные взаимоотношения между собой демонстрируют Т-регуляторные Foxp3+ клетки и Т хелперы-17. Показано, что главным индуктором созревания Treg Foxp3+ клеток является TGFp\ а главным супрессором - провоспалительный цитокин ИЛ-6.

 С другой стороны, как мы уже писали, оказалось, что главным индуктором созревания Т хелперов-17 является TGFβ, совместно с ИЛ-6, а главным супрессором – TGFβ. Т.о., ИЛ-6 опре-деляет по какому пути пойдет развитие иммунного ответа: по протективному в случае созревания Treg, или иммуно-патогенному (в том числе, развитие аутоиммунного заболевания) в случае созревания Т хелперов-17. Есть данные, указывающие на то, что на определенных этапах иммун¬ного ответа Treg и Т хелперы-17 могут изменять свои функции, переходя друг в друга.В отсутствие ИЛ-6 его индуцирующую роль может выполнять ИЛ-21, который продуцируется ЕК- и ЕКТ-клетками в условиях воспаления и может, совместно с TGFβ способствовать созреванию Т хелперов-17.В последующем, созревшие таким образом Т хелперы-17 сами начинают продуцировать большое количество ИЛ-21, который по аутокринному механизму за счет рецептора к ИЛ-21, способствует увеличению количества Т хелперов-17. Т.о., продукция ИЛ-21 является еще одним неотъемлемым этапом созревания Т хелперов-17. И, наконец, последний этап – это стабилизация Т хелперов-17, которая происходит под влиянием ИЛ-23. Эта стабилизация не позволяет дальнейшему увеличению количества Т хелперов-17, но способствует проявлению их функциональных свойств.

Т.о., роль Т хелперов-17 видится в том, что они позволяют организму защищаться от тех патогенов, против которых Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2 типов мало эффективны. Вместе с тем, из-за того, что Т хелперы-17 продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов, которые привлекают большое количество разных клеток, продуцирующих в свою очередь провоспалительные субстанции, Т хелперы – 17 способны вызвать развитие аутоиммунного заболевания.