Т-лимфоциты киллеры (СD8+)

Итак, прежде всего, охарактеризуем CD8+ лимфоциты, выполняющие цитотоксические функции. Эти лимфоциты реализуют специфические клеточные реакции иммунитета: участвуют в механизмах отторжения аллотрансплантатов, реакциях аутоиммунитета, разрушают вирусинфицированные и опухолевые клетки.

Таким образом, Т-лимфоцит-киллер – основная эффекторная клетка клеточно-опосре дован-ного иммунитета, которая осуществляет лизис мишеней, обеспечивает генетическое постоянство внутренней среды организма.

Напомним, что в периферической крови и во вторичных лимфоидных органах Т-киллер на-ходится в состоянии покоя, – так называемая зрелая покоящаяся CD8+ клетка. Для того, чтобы произошла ее дифференцировка в зрелый Т-киллер, способный осуществлять киллинговый эффект, требуется несколько условий. Во-первых, нужно распознать чужеродный антиген; во-вторых, требуется время для создания клона специфических Т-киллеров, способных оказать ощутимый эффект. Для распознавания чужеродного антигена у CD8+ клетки, так же, как и у CD4+, есть Т-клеточный антигенраспознающий рецептор в комплексе с СDЗ-структурой. Точно так же, как и в случае с CD4+ клеткой (хелпером), CD8+ клетка (киллер) распознает не весь чужеродный антиген, а его блоки, так называемые доминантные пептиды, которые находятся на поверхности антигенпредставляющей клетки в сочетании с молекулами ГКГ. Однако, существует принципиальное различие в “работе” CD4+ клеток (хелперов) и CD8+ клеток (киллеров) при распознавании антигенов.

Так, CD4+ клетки (Т-лимфоциты-хелперы) могут распознать чужеродный пептид только в том случае, если он находится в сочетании (презентируется) с молекулами гистосовместимости класса II на поверхности антигенпрезен-тирующей клетки. В норме в организме таких клеток немного – это моноциты-макрофаги, В-лимфоциты и Дендритные клетки, обладающие способностью поглощать попавший в организм чужеродный материал, перерабатывать (процессировать) его с помощью целого ряда ферментов, разрезая антиген на блоки – пептиды, а затем транспортировать и х из глубины к лет ки на ее поверхность в сочетании с молек улами гистосовместимости класса II. Только после этого CD4+ клетка (хелпер) сможет распознать эти чужеродные, так называемые экзогенные, пептиды; это повлечет за собой активацию и пролиферацию CD4+ клеток с последующей их дифференцировкой на Т-хелперы 1-го и 2-го типа, о чем уже упоминалось.

Совсем иначе осуществляется распознавание пептидов CD8+ клеткой (Т-лимфоцитом-киллером). Основное отличие состоит в том, что пептид подается для распознавания (презентируется) в составе молекулы гистосовместимости класса I, а не класса II, как для хелперов. Это очень важный момент, поскольку молекулы гистосовместимости класса 1 присутствуют на всех ядерных клетках организма. Исходя из этого, все изменения гомеостаза организма, происходящие на внутриклеточном уровне, будут отражаться на мембране клетки в виде так называемых эндогенных пептидов, находящихся в составе молекул гистосовместимости класса I. То или иное изменение гомеостаза клетки превращает ее в чужеродную (например, мутация, поражение вирусом и др.), CD8+ клетка (киллер) распознает это по пептидам, проактивируется и разрушит такую измененную клетку. Таким образом, CD8+ Т-клетка (киллер), распознающая эндогенные пептиды в составе молекул гистосовместимости класса 1, которые имеются на мембране всех ядерных клеток организма, выполняет своеобразную цензорную функцию, позволяющую иммунной системе осуществлять контроль за постоянством внутренней среды организма. Следует добавить, что с помощью молекул гистосовместимости класса I презентируются также экзогенные пептиды, “сделанные” из внутриклеточных паразитов, например, вирусов.

Существует еще одно условие, необходимое для созревания цито-токсических CD8+ клеток: после распознавания чужеродного пептида эти клетки должны получить дополнительный сигнал от CD4+ клеток (хелперов), который позволит им делиться (пролиферировать), в результате чего из одной клетки образуется целый клон (группа) клеток, обладающих одной специфичностью и достаточным потенциалом для реализации клеточного иммунного ответа. Отсюда ясно, насколь¬ко важна способность клеток пролиферировать. Сигнал к пролиферации CD4+ клетка (хелпер) подает с помощью ИЛ-2, который она продуцирует: для восприятия этого сигнала на CD8+ клетке (киллере) есть рецептор к ИЛ-2. Более точная хронология событий состоит в следующем.

После поглощения антигена, активированный макрофаг среди прочего продуцирует ИЛ-1, одна из основных задач которого заключается в том, чтобы “заставить” Т-лимфоциты-хелперы продуцировать ИЛ-2. Одновременно под влиянием ИЛ-1 на поверхности лимфоцитов проявляется рецептор к ИЛ-2. В том случае, если иммунный ответ пойдет по клеточному пути, то Т-лимфоцит-киллер после распознавания чужеродного пептида получит дополнительный сигнал в виде ИЛ-2 и начнет пролиферировать.

Рассмотрим цитотоксическую реакцию на примере разрушения вирусинфицированных клеток .  При появлении в организме вирусинфицированных клеток, CD8+ Т-лимфоциты (киллеры) распознают вирусный антиген, который представляется им совместно с молекулой ГКГ класса I на поверхности этой клетки. В свою очередь CD4+ Т-лимфоцит (хелпер) распознает вирусный антиген, который представляется ему с молекулой ГКГ класса II антигенпредставляющей клетки (АПК), например макрофага. Одновременно макрофаг продуцирует ИЛ-1, что запускает интерлейкиновый каскад. Хелперный Т-лимфоцит секретирует ИЛ-2, который позволяет предшественнику CD8+ цитотоксической Т-клетки пролиферировать, что приводит к обра¬зованию клона вирусоспецифических клеток-киллеров. В последующем эти цитотоксические Т-клетки разрушают вирусинфицированные клетки. Одновременно с клеточным ответом на вирус развивается и гуморальный ответ, заканчивающийся продукцией специфических антител. Здесь также очень важна роль CD4+ клеток (хелперов). Более подробно об этом будет сказано ниже.

Механизм цитолитического действия Т-лимфоцитов-киллеров в настоящее время представляется следующим образом: на первом этапе (программирования лизиса) между клеткой-эффектором (киллером) и клеткой-мишенью устанавливается специфический контакт; на втором этапе (летального удара) клетки-киллеры оказывают литическое действие на клетки-мишени; на третьем (заключительном) этапе осуществляется непосредственное повреждение клеток-мишеней. В цитотоксической реакции разрушаются только клетки-мишени: киллерные клетки после летального удара отделяются от клеток-мишеней. Таким образом, если быть точным, Т-киллеры только запускают цитолитическую реакцию, но не участвуют в непосредственном разрушении клеток-мишеней. Сама киллерная клетка может участвовать в последовательном разрушении нескольких клеток-мишеней, оставаясь при этом неповрежденной и функционально активной.Убитые вирусные вакцины не активируют CD8+ Т-клетки (киллеры) потому, что в этом слу-чае вирус не реплицируется в пораженной клетке, и, следовательно, вирусные эпитопы (пепти-ды) не презентируются в ассоциации с молекулами ГКГ класса I и не распознаются CD8+ клетками.

Следует учитывать, что активирование Т-клетки не является простой функцией “включения-выключения”. Связывание эпитопов (пептидов) Т-клеточным распознающим рецептором может приводить либо к полной активации Т-клеток, либо к частичной, либо, наконец, не вызывать активацию. Все это зависит от того, на каком этапе прерываются сигналы трансдукции, идущие внутрь клетки, т. е. насколько данный пептидэпитоп может индуцировать этот сигнал трасдукции.

Для большей стабилизации взаимодействующих между собой Т-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток в иммунном ответе необходимы также так называемые ко-стимупирующие сигналы. Они состоят в следующем: на Т-лимфоцитах имеется белок LFA-1, который связывается с соответствующим белком 1САМ-1 на антигенпрезентирующей клетке. Кроме того, на поверхности Т-лимфоцитов есть белок CD28, который соединяется с белком CD80 на антигенпрезентирующих клетках. Для полной активации Т-лимфоцитов связь CD28 и CD80 крайне необходима. Если этого контакта не будет, то наступит анергия или апоптоз Т-лимфоцита. Сегодня описаны и другие пары костимуляционных молекул (например, CD40-CD40 лиганд, CD86-CD154 и др.), взаимодействия которых крайне важно в регуляции иммунного ответа на уровне клетки.