Антигены

Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития иммунного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного специфического иммунитета является понимание того, какое вещество может претендовать на название антиген.

К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основными свойствами: 1) иммуногенностью – способностью индуцировать специфический иммунный ответ, в результате чего продуцируются антитела или иммунные лимфоциты; 2) антигенностью – способностью специфически реагировать с антителами или клетками, которые продуцировались на введение данного антигена. Иммуногенные вещества всегда являются антигенами, в то время как антигены не всегда способны быть иммуногенами.

Aнтигены, не обладающие иммуногенностью, носят название гаптенов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие иммунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но они способны с ними реагировать. Кроме того, гаптены, представляющие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет небольших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при соединении с большой белковой молекулой (которая в данном случае называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Носителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или синтетические пол и пептиды.

Следующее понятие, которое необходимо расшифровать – это эпитоп, или антигенная де-терминанта. эпитоп (антигенная детерминанта) – это место на антигене или внутри него, кото-рое специфически реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфичность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы чрезвычайно малы по размерам и составляют 4–5 аминокислотных или моносахаридных остатка. антигены мультивалентны, т. е. имеют, как правило, большое количество эпитопов, к каждому из которых в организме продуцируются свои специфические антитела. антигенные молекулы можно искусственно изме¬нять с помощью добавления или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным путем. Классическим примером в клинике является аллергическая реакция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина – пеницилловая кислота – действует как гаптен, может соединяться с белками организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на такой новый эпитоп, в состав которого входят пеницилловая кислота и белки организма, при последующем введении пенициллина может вызывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.

Эпитопы на антигенах могут быть линейными, т, е. представлять собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или конфирмационными, образующимися в результате свертывания молекулы в глобулу. В зависимости от пространственной конфигурации белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные детерминанты) могут включать несколько участков ее полипептидов, расположенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или при объединении нескольких полипептидов (четвертичная структура). Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает конформационные эпитопы.Необходимо проанализировать условия, определяющие иммуногенность антигенов.

Иммуногенность может быть выражена как совокупность следующих свойств данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического состава; 3) молекулярной массы или размера молекулы.

Чужеродность антигена является одним из основных условий, определяющих его иммуноген-ность. По степени чужеродности различают аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные антигены; кроме того, существуют так называемые секвестрированные антигены, которые нахо¬дятся за барьерами организма (гематоэнцефа лическим, гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через повреж денные барьеры попада ют в перифери ческу ю кровь, то они ока зыва ются чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ. В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный ответ развивается против антигенов цен¬тральной нервной системы, а при нарушении гематоофтальмического барьера – против антигенов органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления. Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.

 Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) является его химический состав. Большинство иммуногенов – это белки, построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющиеся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпитопами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка. Компоненты бактериальных клеток и клеток млекопитающих также являются сильными иммуногенами. Доста-точно сильной иммуногенностью отличаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.

Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или неполные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным химическим различием, а так же, как правило, очень быстро разрушаются после попадания в организм. Однако полисахариды все же могут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные субстанции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие протективного иммунного ответа.

Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемонстрирована наличием антител к антигенам групп крови.Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свойствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны роста, инсулин.

Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами, однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании в цепи, они могут выступать как иммуногены.

Нуклеопротеины – более сильные иммуногены, потому что в них нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у больных системной красной волчанкой часто продуцируются антитела к нуклепротеинам.

Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуногенами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены, например кардиолипин.

Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны исключения.

Как правило, молекулы с массой менее 5*103 D не являются иммуногенами.

Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-первых, пропорционально увеличению размеров молекул белка увеличивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по размерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые антигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую иммуногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не может быть представлена информация об этих молекулах для последующего развития иммунного ответа.

Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо упомянуть об адъювантах.

Адъюванты – это субстанции, которые индуцируют неспецифическую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных молекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью которых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейнда, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.

Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов связываться с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комплексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффинитет – это степень соответствия, определяющая прочность связи между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами молекулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпитопу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем интенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электростатичные и др.), и тем выше аффинитет.

Авидность – суммарная сила, с которой связываются между собой сложные антигенные мо-лекулы со всей той популяцией антител, которые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имеющиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аффинности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.

Важным свойством антигенности является специфичность антигенов те особенности, благодаря которым они отличаются друг от друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Видовая специфичность обеспечивает отличие представителей одного вида организмов от особей другого вида. Примером групповой специфичности могут служить антигены групп крови человека. Стадио-специфичность обусловлена антигенными различиями между клетками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Примером органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой – основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, существует еще так называемая органоидная специфичность антигенов –отражающая антигенные различия между отдельными клеточными органоидами – ядрами, митохондриями, микросомами.

Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирующие, антигены, которые по своей специфичности являются общими для различных видов организмов. Примером служит антиген Форсмана (открытый им в 1911 г.) – общий для тканей морской свинки и эритроцитов барана.

Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов, некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека (хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бакте-рий и вирусов с антигенами человека уделяется большое внимание при объяснении механизмов развития аутоиммунных заболеваний.

Своеобразной разновидностью антигенов являются так называемые промежуточные, или комплексные. Они возникают при интеграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплексный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против клеток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатологического процесса.

Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга, вызывают специфические иммунологические реакции. При этом формируется иммунный ответ в виде продукции гуморальных антител на все введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммунный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция антигенов во многом зависит от количественных соотношений вводимых антигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше разница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, преимущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление характерно только для тимусзави-симых антигенов. Здесь следует охарактеризовать понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена.

При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с иммунокомпетентными клетками – происходит так называемое распознавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-, так и В-лимфоциты. Тимуснезависимыми называются те антигены, выработка антител к которым осуществляется В-клетками без участия Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию В-клеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена является жесткость структуры и множество тождественных друг другу эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мультигаптенную обойму.

Тимусзависимые антигены – это антигены, иммунный ответ на которые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелперов и макрофагов.

Большинство известных природных и синтетических антигенов являются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные антигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чужеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.

Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в достаточной мере условно. Так, флагеллин – белок, выделенный из жгутиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает высокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то же время, в форме полимера с молекулярной массой более 106 D он уже является тимуснезави-симым антигеном и приобретает способность стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов .