Биологические последствия активации системы комплемента

Из приведенных выше данных видно, что активация системы комплемента приводит к образованию большого количества биологически активных компонентов. Какие же они? На схеме 3 представлены этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути и приведены ее основные биологические последствия.

Прежде всего, следует упомянуть о биологически активных компонентах, которые образуются при расщеплении С3 и С5. Они являются анафилотоксинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, прежде всего гистамина, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается сокращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемости. Интересно, что С3а и С5а обладают способностью вызы¬вать сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капилляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов обоих типов, т. е. в данной ситуации проявляется двоякий эффект действия С3а и С5а – прямой и опосредованный через тканевые базофилы и базофильные гранулоциты. С3а способен функционировать как иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную активность как в антигенспецифичном, так и в митогенинду-цированном иммуноглобулиновом синтезе. С5а способен: 1) выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения; 2) индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом, приводить к нейтропении; 3) активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие дыхательного взрыва и дегрануляцию; 4) стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов. Несмотря на потерю своей анафилактической активности под влиянием инактиватора анафилотоксинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую активность и способность активировать нейтрофилы.

 Следующий биологически активный компонент – С3b. Его образование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, С3b играет важнейшую роль в активации альтернативного пути системы комплемента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток (ней-трофилов, эозинофилов, моноцитов, В-клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление С3b-связанных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам, получило название феномена иммунного прикрепления. Фактор С3е, образующийся при расщеплении фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

Необходимо упомянуть о существовании так называемого С3-нефритического фактора, который представляет собой антитела против активированного С3bВb, т. е. С3-эстеразы альтернативного пути активации комплемента. Эти антитела, связываясь с С3-эстеразой, приводят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангиокапиллярным гломерулонефритом.

Среди биологически активных компонентов комплемента следует отметить комплекс С5b67, обладающий хемотаксической активностью. Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверждать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль.

Следующий компонент комплемента – С4, продукты его расщепления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субкомпонент С4b остается на мембране клетки-мишени, на которой происходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от активированного С1. Эти два компонента комплемента – С1 и С4 – обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав которого входит вирус, и приводить к нейтрализации вирусной активности. Предполагается, что таким образом молекула С4 (в частности С4b), предотвращает прикрепление вирусной частицы к клетке-мишени. С4а – еще один фрагмент активации С4, ко-торый переходит в растворимое состояние, также как СЗа и С5а, обладает анафилотоксической активностью, приводя к высвобождению гистамина из базофилов обоих типов.

Следующий компонент комплемента – С2. Известно, что при его расщеплении С2b переходит в растворимое состояние и тесно связан с продукцией кининоподобных молекул, которые в свою очередь усиливают сосудистую проницаемость без сокращения гладкой мускулатуры. Этот эффект и лежит в основе развития врожденного ангионевротического отека – заболевания, которое контролируется присутствием в организме ингибитора С1.

Следующий фактор – это фактор В альтернативного пути активации комплемента. Он расщепляется на два фрагмента: Ва и Вb. Фрагмент Ва, который переходит в растворенное состояние, является хемотаксическим фактором для нейтрофилов. Фрагмент Вb активирует макрофа-ги и способствует их прикреплению и распластыванию на поверхности клеток.

Конечные компоненты системы комплемента вызывают бактериолиз, цитолиз и виролиз, т. е. разрушение клеток, входящих в состав иммунных комплексов.

Важную роль играет система комплемента в патогенезе болезней иммунных комплексов, способствуя локализации и скорейшей элиминации антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплексов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает условия для длительной активации системы комплемента, приводит к отложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.

В заключении раздела о системе комплемента следует более подробно охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключительно важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.

Термин “опсонизация” означает процесс присоединения к микроорганизму различных молекул, выступающих впоследствии в роли лигандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеарные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лигандам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в 1903 г., однако, долгие годы его молекулярные основы оставались неизвестными. В настоящее время этот процесс представляется довольно сложным, в нем участвуют, по меньшей мере, две большие группы опсонинов; 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов; 2) 3-й компонент комплемента (С3).

На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоцитирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами иммуноглобулинов. Так, например, Fc-гамма-R1 -рецептор на мононуклеарных клетках связывается с Ig G1, G3 и G4. Другой рецептор – Fc-гамма-R2; с низкой афинностью имеется на многих типах клеток, включая нейтрофилы; он распознает Ig G3, и G4 и связывается с ними. Имеется также рецептор Fc-гамма-R3. Он также отличается низкой афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодействует с Fc-фрагментом Ig G1, и G3. Недавно был описан Fc-альфа-рецептор для IgA. По имеющимся данным этот рецептор может связываться с Fc-фрагментом Ig A1 и А2.

Таким образом, первая большая группа опсонинов – это молекулы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A.

Другая большая группа молекул опсонинов представлена С3 компонентом комплемента. В настоящее время описано, по крайней мере, три рецептора к С3. имеющиеся на мембране различных клеток (табл. 1), – CR1, CR2, и CR3. Доказано, что CR1, связывается с активированным С3 (СЗb); CR2 с C3d, a CR3 – с инактивированным С3 (С3bi). Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцитоза опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами на клетках представляют собой главный защитный механизм, который играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действуют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компенсируя недостаточность друг друга.

Кроме описанных выше механизмов опсонизации в последние годы открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отношение к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязывающий белок является кальцийзависимым лектином, который секретируется печенью некоторых видов животных, в том числе и человека. При полимеризации, по структуре он начинает напоминать первый субкомпонент системы комплемента – С1q. Подобно Clq, ман-нозосвязывающий белок способен взаимодействовать с Clr и С1s комплемента и активировать классический путь активации комплемента независимо от присутствия антител. Происходит это следующим образом: на мембране довольно большого количества различных инфекционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобактерий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к которым этот маннозосвязывающий белок за счет своей углеводородной группы может присоединяться. Кроме того, он может присоединяться и к сальмонеллам, на поверхности, которых также есть манноза. Присоединившись к указанным инфекционным агентам, маннозосвязывающий белок, который, как указано выше, структурно напоминает Clq. присоединяет Clr и Сls и таким образом запускает классический путь активации комплемента, что в конце концов приводит к опсонизации тех бактерий, к которым он присоединился.

В настоящее время считается, что активация классического пути комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы, в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения в защитных реакциях организма. Например, в раннем послеродовом периоде, после того, как количество материнских имм уноглобули нов в орга низме ребенк а начинает сни жаться, он ста новится под вер-женным различного рода инфекциям. У него в организме имеется недостаточный репертуар (на¬бор) антител и сравнительно низкий уровень IgG, являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, который способен а кт ивироват ь систем у комплемента и усилить опсони чески й эффект. Если в этот период у ребенка будет еще и снижен уровень маннозосвязывающего белка, что явится дополнительным фактором риска, то у большинства таких детей возможно развитие различного рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних дыхательных путей и др.), особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышенной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка появится достаточный репертуар зрелых антител, которые будут способны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекционных осложнений у данного конкретного ребенка будет снижаться.

Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (конкретно в системе комплемента), который, даже, несмотря на наличие в достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобулинов и маннозосвязывающего белка, будет проявляться у детей большей частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен приблизительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четырех возможных функционирующих генов С4 комплемента, а стало быть недостаточности классического пути активации комплемента. Установлено, что продукты генного локуса С4b функционально работают в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локусом С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым продуктам С4b локусов будет реализовыватъся у детей в виде различных инфекционных осложнений, прежде всего бактериального менингита.

Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сывороточной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах, что связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвязывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, ген маннозосвязывающего белка у больных кодирует дефективный белок.

В последнее время на основе изучения структуры гена маннозосвязывающего белка сделан вывод, что, он является белком острой фазы и, по всей вероятности, продуцируется в ответ на такие цитокины, как ИЛ-1 и ИЛ-6.

Для определения важных компонентов системы комплемента С3, С4 существуют современные лабораторные анализаторы, наиболее точными из которых являются нефелометры, способные оценивать низкие концентрации маркеров в сыворотке и плазме в течение короткого срока (30 мин.), представитель такого класса анализаторов – нефелометр Turbоx plus.