Классический путь активации системы комплемента |
|
Отличия классического пути активации системы
комплемента от альтернативного, прежде
всего, состоят в следующем:
Для активации системы комплемента иммунным комплексом
необходимо, чтобы в его состав входили, как минимум, две молекулы IgG; для IgM
достаточно одной молекулы. Наибольшей активностью при этом обладают IgM, IgG и
три его субтипа: IgG1, IgG2, IgG3. Активация системы комплемента происходит при
связывании Clq со специфическим сайтом (участком) в области Fc-фрагмента
иммуноглобулинов. Для IgG это СН2-домен, а для IgM – это СН4-домен, который
входит в Fc-фрагмент иммуноглобулинов.
Как упоминалось,
система комплемента активируется по каскадному типу. Это значит, что при
активации предыдущего компонента комплемента происходит его расщепление. Один
из компонентов остается на поверхности клетки, которая участвует в образовании
иммунного комплекса, а второй компонент является растворимым и “уходит” в
жидкую фазу, т. е. в сыворотку крови. Тот компонент, который остался на
иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фермента и способность
воздействовать на последующие компоненты комплемента, активируя их.
Итак, активация комплемента по классическому пути (см. схему
1) начинается с первого субкомпонента комплемента (Clq), который фиксируется к
Fc-фрагментам иммуноглобулинов. При этом в молекуле Clq возникают
конформационные изменения, что дает возможность фиксиро¬ваться к нему С1r,
который, в свою очередь, приобретает способность фиксировать и активиро¬вать
Сls. В результате образуется активный комплекс из составных частей С1, который
приоб¬ретает способность активировать С4.
Образованию активного С1 препятствует С1-ингибитор. Его роль
очень важна для контроля за активностью, с которой активируется комплемент по
классическому пути. При врожденном дефиците (количества или функции)
С1-ингибитора развивается болезнь, получившая название ангионевротического
отека .
Классический путь активации комплемента
Образование активированного С1 приводит к активации С4,
который распадается на два фрагмента – С4а, переходящий в растворенное
состояние, и С4Ь, который остается на поверхности мембраны клетки, входящей в
состав иммунного комплекса, и приобретает свойства фермен¬та эстеразы,
способного активировать С2. Образовавшийся активированный С4Ь в присутствии
ионов магния расщепляет С2 на два фрагмента – С2а и С2b. При этом С2а
присоединяется к С4b и образуется новое вещество, обладающее ферментными
свойствами – конвертаза 3-го компонента комплемента классического пути
активации. Образовавшаяся С3-конвертаза (С4b2а) расщепляет С3 на С3а и С3b. СЗа
переходит в растворенное состояние, а С3b является ключе¬вым как для
классического, так и для альтернативного пути активации комплемента, т. е. в
этом месте оба пути активации комплемента сходятся и далее процесс происходит
единым путем. На этом этапе также действует инактиватор (С3b-инактиватор),
который называют еще фактором I. Он препятствует избыточной активации С3
комплемента. При этом С3b расщепляется на неактивные фрагменты – С3с и C3d.
Активированный С3b, связываясь с комплексом С4b и 2а, превращается в новый фермент – конвертазу 5-го компонента комплемента. С этого момента начинается сборка терминальных (конечных) компонентов системы комплемента С5 – С9, которые в конце концов формируются в мембраноатакующий комплекс (МАК). Под влиянием С5-конвертазы (С4b2а3b) происходит расщепление С5 на С5а- мелкий фрагмент и С5b-более крупный. С5а переходит в растворен¬ное состояние, а С5b является первым компонентом мембраноатакующего комплек са, который имеет рецепторы к С6 и С7. Начиная с С6, белки в системе комплемента далее не расщепляются. Образовавшийся комплекс С5b67 приобретает способность прикрепляться к мембране клетки-мишени. Вслед за этим, к прикрепившемуся к мембране активированному комплексу С5b67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом случае (т. е. даже в отсутствие С9) уже возможно начало лизиса стенки клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5b678 значительно усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс С5b6789 индуцирует по¬явление в липидном белке мембраны клетки цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8-12 мм, что позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.