Иммунный ответ

Бронхо-ассоциированная лимфоидная ткань вовлечена в нормальный иммунный ответ как по отношению к аллергенам, так и по отношению к инфекционным агентам. В оригинальном описании общей мукозальной системы (McDermott M.R. et al., 1979) было показано, что при развитии иммунного ответа на территории кишечник-ассоциированной лимфоидной ткани клетки из индуктивной зоны могли мигрировать в эффекторную зону как кишечника, так и бронхоассоциированной лимфоидной ткани (Scicchitano R. et al., 1984). По данным Rudzik R. et al. (1975) было показано, что лимфоциты из кишечник-ассоциированной лимфоидной ткани проникают в бронхиальную слизистую, и что точно также лимфоциты из бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани могут проникать на территорию кишечник-ассоциированной лимфоидной ткани. Эта концепция, согласно которой мукозальная иммунная система имеет так называемый эффект солидарности своих различных участков (это касается, прежде всего, кишечник-ассоциированной и бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани),послужила поводом для разработки оральной вакцины для лечения острого бронхита (Clancy R. et al., 1985). После того, когда был выявлен сильный Т-клеточный ответ на ингаляционные антигены Waldman R.H. et al. (1971) показали, что локальный ответ в респираторном тракте может длительно поддерживаться после иммунизации. Эти исследования показали, что локальный ответ, прежде всего, действительно может быть индуцирован на территории бронхиального тракта, и что он может лечь в основу стратегии мукозальной иммунизации (Clancy R. et al., 1974). Эти данные были подтверждены недавними наблюдениями, согласно которым экспозиция легкого различными аэрозольными препаратами проявляет протективный эффект против вируса гриппа даже более эффективно, чем при интраназальном введении или парентеральных инъекциях (Smith D.J. et al., 2003).

Количество пролиферирующих Т-клеток в бронхиальном просвете коррелировало с индуцированной при помощи ингаляции стимуляцией Т-лимфоцитов (Waldman R.H. et al., 1971; Clancy R. et al., 1974), секрецией такими клетками цитокинов (Clancy R. et al., 1977) и существенным вкладом в популяцию цитотоксических Т-лимфоцитов (Clancy R. et al., 1983). Эти результаты подтверждались новыми данными, согласно которым релокация специфических клонов (по отношению к вирусу гриппа) Т-лимфоцитов оказалась возможной при переносе этих специфических Т-лимфоцитов в легкое (Bienenstock J. et al., 1983). Эти наблюдения еще раз подтверждаются известными данными о том, что существует определенная направленная циркуляция лимфобластов из медиастинальных лимфатических узлов через торакальные лимфоузлы в другие участки мукозальной системы (Guy-Grand D. et al., 1974; Sprent J. et al., 1976).

Существует очень много данных, подтверждающих важную, если не сказать главную, роль в локальной иммунной защите против различных потенциально опасных патогенных организмов секреторного IgA в тот момент, когда эти организмы попадают в респираторный тракт. Большинство исследователей считают, что главная генерация первичного иммунного ответа на ингаляционные антигены происходит в дренирующих медиастинальных лимфатических узлах, а не прямо на территории бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани. Это мнение находится в соответствии с новыми данными, полученными по кишечник-ассоциированной лимфоидной ткани. По мнению Xu B. et al. (2003), утверждение о том, что BALT является местом, где происходит первичный иммунный ответ, выглядит менее убедительным чем то, что это случается в местах, где присутствуют В-клетки памяти. Интересные данные опубликовали Zuercher A.W. et al. (2002), согласно которым предшествующая   вирусная   инфекция   у   мышей   защищала   против   последующей респираторной вирусной инфекции. На модели у мышей попытались исследовать механизмы этого эффекта и было показано, что инфицированные мыши могли избавиться от вируса, имеющегося в нижних дыхательных путях только тогда, когда они были реципиентами адаптивно перенесенных Т-лимфоцитов, примированных на территории кишечник-ассоциированной лимфоидной ткани. Следовательно, кишечный прайминг защищал верхние воздухоносные пути за счет присутствия локальных IgA и IgG2a. Вместе с тем нейтрализация инфекции в нижнем респираторном тракте зависела от Т-лимфоцитов, пришедших из кишечник-ассоциированной лимфоидной ткани. Существует достаточно много примеров о существовании перекрестного примирования и перекрестного передвижения иммунных клеток из одного мукозального участка в другой.

Есть много литературных данных с изложением результатов исследования возможной роли γδ Т-лимфоцитов в развитии иммунологической толерантности в респираторном тракте. Эти γδ Т-лимфоциты участвуют также в реализации так называемой оральной толерантности (McMenamin C. et al., 1991). Роль γδ Т-лимфоцитов в респираторной толерантности недавно обсуждалась в статье Cui Z-H et al. (2003). Действительно по всей вероятности феномен респираторной толерантности существует, может быть, как явление, отдельное от оральной толерантности. Пока что неясны механизмы этой толерантности, встречающейся в нормальных условиях. По данным Sedgwick J.D. et al. (1985) альвеолярные макрофаги снижают иммунный ответ к ингаляционным антигенам. В последнее время очень широко обсуждается наличие, количество, функция и механизмы воздействия регуляторных Т-клеток на территории бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани в свете последнего понимания Т-клеточной регуляции. Существует достаточно много указаний на то, что факт Т-супрессивного регуляторного фенотипа может быть генерирован при хронической легочной инфекции (Iwata M. et al., 1991). Имеет важное значение установление степени Т-клеточной индуцированной иммунной регуляции, которая развивается в пределах бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани и других лимфоидных структурах в легких, а также насколько это благоприятно для организма хозяина.

Интересный вопрос обсуждается в литературе по поводу способности дендритных клеток респираторного эпителия компенсировать недостаточность BALT при поглощении антигена? Было показано, что в респираторном тракте у грызунов имеется большое количество дендритных клеток. Они являются наиболее эффективными клетками при заглатывании и презентации антигена и носят название профессиональных антиген-презентирующих клеток. Несколько лет тому назад было показано, что количество дендритных клеток в трахее очень быстро увеличивается в течение 2 дней после экспозиции живых или убитых бактерий (или LPS), и что период полужизни этих клеток составляет всего 2 дня. Эти данные были получены на крысах (McWilliam A.S. et al., 1998; Semper A.E. et al., 1996; Dupuis M. et al., 1997). Другими словами, наличие очень эффективных антиген-презентирующих клеток в воздухоносных путях респираторного тракта позволяет транспортировать антиген в дренирующий лимфатический узел, и это способствует инициации иммунного ответа. Пока это было показано только на грызунах. Накапливаются данные, говорящие о том, что функция зрелых дендритных клеток легких, а также тех незрелых клеток, которые поступают в ткани в большом количестве после микробной стимуляции, очень сильно отличается (Stumbles P.A. et al., 1999). Но в любом случае делается вывод о том, что дендритные клетки, по крайней мере, частично компенсируют недостаточность формирования BALT у взрослых людей. Эти данные ставят новые вопросы, поиски ответов на которые сейчас ведутся, например, одинакова ли способность BALT и дендритных клеток поглощать один и тот же антиген? Существуют ли какие-то различия и преференции по поводу различных типов антигенов со стороны BALT и дендритных клеток, и, наконец, различна ли роль BALT и дендритных клеток в развитии таких заболеваний, как астма? (Semper A.E. et al., 1996). Интересно, что под влиянием кортикостероидов в воздухоносных путях уменьшается количество дендритных клеток (Stumbles P.A. et al., 1999). Очень важные наблюдения были сделаны относительно того, что клетки эпителия воздухоносных путей могут играть роль в организации лимфоидных структур, продуцируя ИЛ-5-главный цитокин в поддержании роста и дифференцировки IgA-примированных В-лимфоцитов в IgA продуцирующую плазматическую клетку (Salvi S. et al., 1999).

Заключая, следует отметить то обстоятельство, что у людей BALT отличается по многим аспектам от типичной Пейеровой бляшки. Прежде всего, BALT не присутствует перед рождением, и, наконец, имеется четкая связь между наличием BALT и антигенной стимуляцией, хотя причинных агентов до сих пор не смогли описать. Другие компартменты легкого (Pabst R. et al., 1995; Pabst R., 1992) также содержат лимфоциты в большом количестве и очевидно все они связаны друг с другом за счет миграции лимфоцитов и частично дендритных клеток. Возникает очень важный вопрос: может ли стимуляция развития BALT после применения аэрозольной вакцины помочь предотвратить инфекционные заболевания респираторного тракта и других частей интегрированной мукозальной иммунной системы. В недавних исследованиях на мышах было показано, что Mycobacterium tuberculosis, использует М-клетки как ворота для вхождения в легкое (Teitelbaum R. et al., 1999) благодаря тому, что у взрослых людей имеются признаки отсутствия BALT. Данные, которые получены на животных, к сожалению, полностью не могут быть экстраполированы на ситуацию у людей. Кроме того, в настоящее время еще рано решать, является ли BALT, имеющаяся в легких человека, положительным моментом, инициирующим протективные иммунные реакции, или она является характерным признаком патологического состояния, нуждающегося в коррекции (лечении) (Thomas Tschering, Reimond Pabst, 2000).