Онтогенез

Длительное время считали, что описанные выше данные по базовой структуре BALT, полученные на кроликах и крысах, являются конститутивной структурой для всех млекопитающих, включая человека, подобно наличию Пейеровых бляшек в кишечнике, характерного для всех видов животных, в том числе и человека. Однако, последующие данные показали, что есть очень много различий в деталях.

 В литературе последних лет имеется много противоречивых данных о природе бронхоассоцированной лимфоидной ткани. Задаются вопросы: это первичная или вторичная лимфоидная ткань, и вообще существует ли бронхо-ассоциированная лимфоидная ткань у человека? (Pabst R. et al., 1990; Pabst R., 1992). Действительно, имеется много различий между животными и человеком, однако первые доказательства того, что BALT существует у человека, получены почти 100 лет назад. То обстоятельство, что антигенная нагрузка может послужить причиной развития бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани, безусловно, важный момент и его нужно всячески изучать.

 У мышей М-клетки появляются в респираторном эпителии даже перед тем, как образуются лимфоидные фолликулы (Tango M. et al., 2000). BALT также присутствует в фетальном легочном трансплантате, который произвели сингенному взрослому организму (Milne R.W. et al., 1975; Bienenstock J., 1992). Изолированные бронхиальные лимфоидные фолликулы с характеристиками BALT были обнаружены при условиях, при которых прямого антигенного воздействия не случалось.

Роль цитокинов в развитии BALT изучалась у крыс. Было показано (Delettieres D. et al., 2004), что уже на 4й день после рождения в районе BALT определялся фактор некроза опухолей. По данным Burdon-Sanderson J. (1870) на 4й день после рождения у крыс присутствовали все необходимые фенотипы Т-клеток для реализации иммунного ответа. У человека лимфоэпителий был описан на 20й неделе гестационного срока (Gould S.J. et al., 1993). Далее было показано, что 10% из 51 эмбриона, которые не были инфицированы, обнаруживали присутствие лимфоэпителия. В то же время у детей после рождения, у которых была легочная инфекция, мукозальный лимфоэпителий обнаруживался в 77%. По данным Emery J.L. et al. (1973) у детей с синдромом внезапной смерти в легких обнаруживалось большое количество лимфоэпителиальных агрегатов.

 Имеются доказательства того, что BALT присутствует у плода после рождения, и что далее BALT стимулируется к развитию под влиянием антигенной стимуляции. Moyron-Quiroz J.E. et al. (2004) показали, что у мышей, у которых генетически отсутствовали селезенка, лимфатические узлы и Пейеровы бляшки, генерируется сильный первичный В- и Т-клеточный ответ на ингаляцию гриппозного возбудителя. Эти ответы инициировались в местах, которые авторы назвали «индуцибельная BALT». Авторы показали, что в экспрессировании «индуцибельной BALT» принимают участие хемокины, что эта «индуцибельная BALT» содержит отдельные В-клеточные фолликулы и Т-клеточные области, и, по всей видимости, была не зависима от опухоль-некротического фактора α и лимфотоксина. Такие животные не только развивали высокий иммунологический ответ на инфлюэнцию при отсутствии любых периферических лимфоидных органов, они также могли выдерживать более высокую дозу других летальных вирусов респираторного тракта. Ими было также показано, что этот ответ был не только защитным, но и вызывал меньшее повреждение в локальной ткани, чем у нормальных мышей. Остается неясным, развивается ли «индуцибельная BALT» в каких-то преселектированных областях, что требует дальнейших исследований.

 Существует связь между количеством BALT и степенью антигенной стимуляции у людей (Pabst R., 1992; Delventhal S. et al., 1992; Meuwissen H.J. et al., 1982), которая подтверждает, что BALT является, по крайней мере, частью адаптации к повышенной антигенной нагрузке. Эта идея перекликается с данными о том, что кишечник-ассоциированная лимфоидная ткань у безмикробных мышей является очень примитивной, и количество лимфоидных агрегатов очень снижено. Есть данные о том, что BALT обнаруживается у сравнительно небольшого количества здоровых людей.

 Так, например, исследуя биопсию легких, полученную от 34 больных, которые умерли от болезней, не связанных с заболеваниями легких, и у которых в анамнезе не было заболеваний респираторного тракта, выяснилось, что только в 4 случаях удалось выявить присутствие структур, отвечающих требованиям, описанным для BALT. Средний возраст этих больных составлял 59±23 года. У этих 34 больных брали по меньшей мере 4 биопсии из разных долей легких для последующего поиска признаков BALT. Надо сказать, что ни в одном из образцов признаки BALT не были обнаружены (Pabst R. et al., 1990). Еще в одном исследовании было показано, что при исследовании 27 легких у больных в возрасте от 20 лет и выше только в 3 случаях были обнаружены небольшие структуры, напоминающие BALT (Hiller A. et al., 1998; Lunkova LK. Et al., 1998). Авторы Thomas Tschering & Reimond Pabs(2000) проанализировали большое количество данных литературы, в которых сообщалось о том, что у здоровых взрослых удавалось с различной частотой обнаруживать наличие BALT. Подвергая критике эти сообщения, авторы указывают, что ни в одном из этих исследований не было сообщено ни о возрасте больных, ни о микробном статусе, отсутствовали также анамнестические данные относительно инфекций легких или привычки курить. Поэтому говорить о том, что эти исследования могут служить контрольными, и эти обследованные люди были действительно здоровыми, очень сомнительно. Эти сомнения позволили авторам высказать мнение о том, что BALT-ассоциированная лимфоидная ткань не является конститутивной структурой у здоровых взрослых людей.

 Что касается влияния табачного дыма на формирование BALT, то по данным Richmond J. еt al. (1993) было показано, что в легких курильщиков признаки BALT обнаруживались в 8-10% случаев по сравнению с 14% у некурящих. Вместе с тем оказалось, что в этих случаях значительное количество лимфоидных фолликулов ассоциировалось с глубоким расположением в бронхиальной стенке, и они не контактировали с эпителием бронхов. Только некоторые из обнаруженных фолликулов достаточно четко отвечали критериям BALT. Не были также обнаружены М-клетки среди клеток курильщиков. Что касается крыс, то у них сигаретный дым вызывал формирование большего числа BALT и большей области бронхиального эпителия, покрывающего эту бронхо-ассоциированную лимфоидную ткань (Escolar C. et al., 1992).

 Вместе с тем, исследования, проведенные на больных с хроническими воспалительными заболеваниями, показали, что под влиянием этого хронического воспаления формируется BALT. Так, например у 11 детей и молодых взрослых, с хроническими или рецидивирующими пневмониями, авторы Meuwissen H.J. et al. (1982) описали узелковую гиперплазию вокруг бронхов. Гистологические исследования показали наличие герминальных центров мантийной зоны и в некоторых случаях признаки подобия dome-лимфоидной структуры, которая выпячивается в просвет бронхов. Однако каких-либо данных по поводу бактериологического статуса этих больных, в работе приведено не было. В работе Delventhal S. et al. (1992) была проведена ретроспективная оценка инфекционного легочного материла, полученного при операции у 100 больных с хроническим воспалением легких. Только у 8% были обнаружены признаки формирования BALT. При другой хронической респираторной инфекции – диффузном панбронхиолите – формирование BALT было задокументировано у 12 из 18 больных. Эти структуры полностью соответствовали критериям BALT по гистологическим и иммуногистологическим параметрам; причем было упомянуто, что у 11 больных в мокроте определялись такие возбудители, как Klebsiella pneumonia,   Pseudomonas   aurogenosa   и  Hemophillius   influenza.   Подобные   данные  по формированию BALT были получены на 3 из 5 больных с реактивным пневмонитом (Suda T., et al., 1999). Все эти данные позволили сделать вывод о том, что микробная стимуляция при попадании инфекционного агента в легкие может быть причиной формирования BALT. Авторами Tshernig T. et al. (2000) и Chvatchko Y. et al. (1996) также было показано, что под влиянием инфекции, иммунизации или воспаления в легких может de novo образовываться лимфоидная ткань и герменативные центры как у мышей, так и у человека. Эти авторы, желая подчеркнуть отличие конститутивной BALT от той, которая индуцируется под влиянием иммунологической реакции на инфекцию и воспаление, назвали такую информационно индуцированную BALT индуцибельной BALT, в отличие от классической BALT, которая формируется, например, у кроликов и крыс в момент эмбрионального развития. Не исключено, что возможно NALT (назально-ассоциированная лимфоидная тканьР) может делать свой вклад в индукцию развития индуцибельной BALT, поскольку ингаляционные антигены, прежде всего, контактируют со структурами NALT до того, как они попадают в район BALT. Показано, что антиген-активированные лимфоциты прежде всего обнаруживаются в шейных лимфатических узлах, куда они поступают из NALT. Тот факт, что шейные лимфатические узлы также дренируют и респираторный тракт, а антиген-активированные лимфоциты в последующем обнаруживаются в легких, позволяет предположить, что индуцибельная BALT является только аккумулирующим местом для эффекторных клеток, которые первоначально образуются в соответствующем лимфоидном органе, т.е. в назофарингеальной лимфоидной ткани (Brown D.M. et al., 2004). Вместе с тем, подчеркивается, что органогенез индуцибельной BALT и ее вклад в примирование и распространение Т- и В-клеточного ответа остаются пока дискутабельными.