Индукция иммунного ответа в GALT

После того, как антиген-презентирующая клетка, чаще всего дендритная клетка, которая находится в кармане М-клетки, поглощает антиген, доставленный М-клеткой из просвета кишечника, этот антиген подвергается процессированию и транслокации в интрафоликуллярную зону Пейеровой бляшки, где происходит презентация антигенных эпитопов с помощью молекул главного комплекса гистосовместимости, имеющихся на поверхности антигенпрезентирующих клеток (Iwasaki A. et al., 2000; Iwasaki A. et al., 2001). Презентация антигена дендритными клетками стимулирует наивные Т-лимфоциты (Рис. №6), которые изначально находятся в индуктивной зоне, в результате чего происходит дифференцировка наивных Т–клеток в Т-хелперы 1-го типа, 2-го типа или цитотоксические Т-лимфоциты (Hiroi T. et al., 1998; Iwasaki A. et al., 2001; Wu H.Y. et al., 1996).В настоящее время описали три субпопуляции дендритных клеток,которые локализуются в Пейеровых бляшках (Iwasaki A. et al., 2000). Одна из них имеет фенотип CD11b+ и способна продуцировать IL-10 после стимуляции CD40 лигандом, имеющимся на Т-лимфоците. Другие две дендритные клетки имеют фенотип или CD8+ или CD11b-CD8- двойная негативная дендритная клетка. Обе они способны продуцировать ИЛ-12 под влиянием микробной стимуляции, что в конечном итоге приводит к индукции хелперов 1-го и хелперов 2-го типа соответственно (Iwasaki A. et al., 2001). То есть, под влиянием CD8+ дендритной клетки индуцируется созревание хелперов 1-го типа, а под влиянием CD11b-CD8- дендритной клетки происходит индукция Т-хелперов 2-го типа, но и в том и в другом случае сигнал передается с помощью ИЛ-12.

  Кооперативные взаимоотношения между дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами в индуктивной зоне позволяют В-лимфоцитам коммитироваться в клетки, продуцирующие иммуноглобулин А. При этом В-лимфоциты подвергаются переключению рекомбинации с класса μ на класс α изотип (Johansen F.E. et al., 2004; Shikina T. et al., 2004). Это переключение зависит от антигенной стимуляции в герминативных центрах, где наивные В-клетки взаимодействуют с локальными CD4+ Т-лимфоцитами и с фолликулярными антигенпрезентирующими дендритными клетками.

 В-лимфоциты до их созревания и превращения в плазматические клетки, продуцирующие секреторный IgA, должны пройти через несколько дифференцировочных стадий. В этом им оказывают помощь Т-клетки, которые секретируют факторы, опосредующие переключение продукции изотипов от IgM до IgA. После того, как произойдет переключение изотипа иммуноглобулина и на поверхности В-лимфоцита появится IgA, наступает клональная экспансия (или пролиферация) таких клеток, их созревание и последующее превращение в плазматические клетки, продуцирующие IgA. Этот этап также происходит при участии специфических Т-лимфоцитов. (Следует еще раз подчеркнуть, что плазматические клетки продуцируют не секреторный IgA, а просто IgA. Далее будет понятно как IgA, продуцирующийся плазматическими клетками в lamina propria, превращается в секреторный IgA).

 Важным пунктом взаимодействия, требующимся для переключения, является взаимодействие СD40 на В-клетках с СD40L на Т-хелперных клетках (Zan H. et al., 1998), а также присутствие трансформирующего фактора роста β (ТФР β) (Coffman R.L. et al., 1989; Sonoda E. et al., 1989). В условиях in vivo ТФРβ способствует переключению синтеза В-клеток на изотип IgA только в лимфоидной ткани слизистых оболочек и практически не оказывает влияния на регуляцию синтеза IgA в системных лимфоидных органах. Кроме того, необходимо также взаимодействие ко-стимуляционных молекул, прежде всего, индуцибельного ко-стимулятора (ICOS), экспрессирующегося на активированных Т-хелперных клетках и его лиганда (ICOSL), который экспрессируется на В-лимфоцитах (McAdam A.J. et al., 2001). Под влиянием всех этих взаимоотношений активируется большое количество транскрипционных факторов, которые контролируют процесс переключения рекомбинации (Shi M.J. et al., 1998; Pardali E. et al., 2000). Важное понимание в процесс переключения рекомбинации внесло открытие существования индуктора активации цистидин-дезаминазы и ее экспрессии в активированных В-клетках, в частности, в герминативных центрах (Honjo T. et al., 2004). ИЛ-5 и ИЛ-6 активируют процессы терминальной фазы дифференцировки В-клеток в IgA — плазматические клетки и усиливают секрецию IgA.

 Вместе с тем, продукция и транспорт IgA являются сложными процессами, регуляция которых зависит не только от цитокинов, продуцируемых Т-клетками. Например, кишечная микрофлора может оказывать значительное влияние на фенотип, экспрессируемый В-клетками кишок.

 Установлено, что спектр и динамика продуцируемых цитокинов во многом определяются дозой антигена при оральной иммунизации. ИЛ-4 играет более общую роль в инициации развития В-клеток и в усилении экспрессии антигенов гистосовместимости класса II на их поверхности.