Молекулярные и клеточные механизмы органогенеза gut-ассоциированной лимфоидной ткани.

В последние годы большое распространение получила модель, описывающая развитие Пейеровых бляшек с использованием молекулярных и клеточных характеристик рецептора к ИЛ-7, рецептора к лимфотоксину-β и хемокин-рецептор медиированного клеточного тканевого генезиза (Mebius R.E., 2003). Эта модель (Рис. №5) основана на допущении существования двух типов клеток:– 1) клеток-индукторов, которые индуцируют начало развития лимфоидной ткани Пейеровых бляшек, и 2) клеток-организаторов.Было показано, что на роль клеток-индукторов претендует клеточная линия, характеризующаяся следующим фенотипом: CD3-CD4+ CD45+ (IL-7R+). Кроме того, она экспрессирует на своей поверхности CХCR5 – хемокиновый рецептор 5 и может продуцировать мембраноассоциированный лимфотоксин α1β2 гетеротример. Клетка-организатор, выступающая мишенью, на которую действует описанная клетка-индуктор, является клеткой мезенхимальной линии, имеющей на своей поверхности молекулы адгезии VCAM-1+ и молекулы межклеточной адгезии ICAM-1+. Кроме того, она также экспрессирует рецептор к лимфотоксину β (Mebius R.E. et al., 1997; Finke D. et al., 2002). Описанные две линии клеток, а также профиль рецепторов, которые они экспрессируют, позволяет предположить наличие реципрокных сигнальных каскадов между клетками-индукторами и клетками-организаторами лимфоидной ткани. Так, после стимуляционного сигнала, который передается через рецептор ИЛ-7, клетка-индуктор экспрессирует лимфотоксин α1β2 для активации клетки-организатора через рецептор к лимфотоксину β. В свою очередь, клетка-организатор Пейеровой бляшки продуцирует хемокины, такие как CXCL13 и CCL19 для реципрокной стимуляции клетки-индуктора Пейеровой бляшки через хемокиновые рецепторы CXCR5 и CCR7 (Honda K. et al., 2001). Считают, что реципрокные взаимоотношения между клетками-индукторами и клетками-организаторами через хемокины и цитокиновые рецепторы являются обязательными для инициации формирования Пейеровой бляшки, и что потеря любой части сигнальной программы существенна для прекращения развития вторичной лимфоидной ткани (Futterer A. et al., 1998; Peschon J. J. et al., 1994). Так, было показано, что Пейеровы бляшки не развиваются у мышей, у которых отсутствуют рецептор к лимфотоксину β и рецептор к IL-7 (Futterer A. et al., 1998; Peschon J. J. et al., 1994). Кроме того, есть данные о том, что Пейеровы бляшки и лимфатические узлы не развиваются у мышей, имеющих дефектную функцию трансдукционного пути NFκB; как известно, этот механизм реализуется через семейство рецепторов опухоль-некротического фактора, к которым принадлежит и рецептор к лимфотоксину β (Shinkura R. et al., 1999; Nakano H. et al., 1996). Мутация в NFκB трансдукционном пути подавляет реципрокные взаимоотношения между клетками-индукторами и клетками-организаторами Пейеровых бляшек, которые осуществляются через лимфотоксин α1β2 и рецептор к лимфотоксину β (Yin L. et al., 2001). Кроме того, было показано, что мыши, у которых отсутствуют индукторные клетки с фенотипом CD3-CD4+CD45+IL-7R+ в результате генетической делеции транскрипционных регуляторов id2 (ингибитор ДНК-связывания и дифференцировки – 2) или RORγ (производный ретиноиковой кислоты орфан рецептор γ), также полностью лишены способности формировать Пейеровы бляшки и лимфоузлы (Yokota Y. et al., 1999; Sun Z. et al., 2000).