Структура Пейеровой бляшки и захват антигена.

GALT- это организованная лимфоидная ткань, расположенная вдоль поверхности кишок (в собственной пластинке), которая включает сгруппированные лимфоидные фолликулы (Пейеровы бляшки), изолированные лимфоидные фолликулы, лимфоидную ткань червеобразного отростка и мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы.

Слизистая оболочка кишок включает поверхностный эпителий, поддерживающий слой соединительной ткани - собственную пластинку (lamina propria) и тонкий мышечный слой- мышечную пластинку, которая расположена на поверхности подслизистой основы.

Ниже подслизистой основы находится мышечная оболочка, состоящая из циркулярных (внутренних) и продольных (наружных) мышечных волокон. И, наконец, последний тонкий слой представляет собой серозную оболочку.

Пейерова бляшка локализуется в тонком кишечнике и анатомически может быть условно разделена на три основные зоны: купол, В-клеточную и Т-клеточную зоны.

Зона купола (dome) представлена лимфоцитами, макрофагами и небольшим числом плазматических клеток. Уникальность Пейеровой бляшки прежде всего определяется тем, что она имеет только эфферентную дугу иммунного ответа, но не имеет афферентной; т.е., непосредственно в зону Пейеровой бляшки антигены не поступают. Действительно, в Пейерову бляшку антигены поступают в специализированном регионе, который называется купол (dome). Купол покрыт фолликул-ассоциированным эпителием, который содержит так называемые микроскладчатые клетки (М-клетки) (Neutra M.R. et al., 1996; Neutra M.R., Pringault E. et al., 1996). В стимуляции иммунного ответа слизистых оболочек принимают участие микробные (в большей степени) и пищевые антигены. Указанные антигены, находящиеся в просвете желудка и кишок, поглощаются, как мы уже упоминали, специализированными поверхностными эпителиальными клетками (М-клетками), покрывающими сгруппированные лимфоидные фолликулы.

М-клетки формируют тонкий мембранный барьер, отделяющий слизистую оболочку от просвета кишок. При изучении безмикробных животных оказалось, что у них количество М-клеток на поверхности лимфоидной ткани кишечника было сравнительно небольшим. Вместе с тем, после восстановления кишечной флоры у таких животных наблюдалось увеличение как лимфоидных фолликулов, так и специализированных М-клеток.

После захвата антигенов в просвете кишок М-клетками формируются везикулы, которые доставляются к месту расположения антигенпрезентирующих клеток, например, дендритных клеток. Эти клетки в лимфоидном фолликуле осуществляют процессирование антигена с последующей стимуляцией иммунного ответа слизистых оболочек. Развитие событий после поглощения антигена М-клетками из просвета кишок может быть двояким, т. е. нести как положительный, так и отрицательный потенциал. С одной стороны, после поглощения антигена и его процессирования М-клетки стимулируют развитие секреторного иммунного ответа, а с другой, некоторые микробные агенты могут длительно переживать и пролиферировать в М-клетках, которые их поглотили. Так, например, ротавирус может пролиферировать после поглощения его М-клетками. Доказана также способность шигелл пролиферировать в этих клетках и приводить к развитию фокальных изъязвлений преимущественно в пределах лимфоидных фолликулов.

М-клетки разбросаны среди фолликул-ассоциированных эпителиальных клеток и отличаются от последних тем, что у них плохо развита щеточная кайма, снижена деградационная активность, они плохо продуцируют слизь, они покрыты тонким слоем гликокаликса; вместе с тем их отличает высокая трансцитозная активность. Кроме того, М-клетки характеризуются своеобразной структурой, которая получила название М-клеточный карман. В этом М-клеточном кармане находятся дендритные клетки, макрофаги, лимфоциты (Owen R.L., 1999). Сегодня доказано, что М-клетки функционируют как ворота, соединяющие Пейерову бляшку с внешней средой, с просветом кишечника, и эти М-клетки способны доставлять антигенные субстраты в индуктивную зону общей мукозальной иммунной системы (Hamada H. et al., 2002; Neutra M.R. et al., 1964; Spit B.J. et al., 1989) для последующей индукции антигенспецифического иммунного ответа.

М-клетки экспрессируют рецепторы для некоторых микроорганизмов (Neutra M.R. et al., 1996). Например, иерсения прикрепляется к М-клеткам за счет того, что на поверхности ерсении присутствует молекула инвазина, а на поверхности М-клетки присутствует β1 интегрин; взаимодействие инвазина и β1 интегрина позволяет М-клетке селективно поглощать иерсению (Clark M.A. et al., 1998). В случае мутации инвазина иерсения не способна прикрепляться и проникать в М-клетку. Подобно этому было показано, что реовирус, поглощенный с пищей, подвергается влиянию интестинальной протеазы, которая модифицирует имеющийся на поверхности вируса мембранный капсид, что приводит к индукции на поверхности вирусной частицы δ1 протеина, содержащего сиалово-кислотную специфичность - лектин-подобный домен, который специфичен для гликоконъюгата, содержащего α2-3 связанную сиаловую кислоту, экспрессирующуюся на апикальной стороне М-клетки (Helander A. et al., 2003). Таким образом, наличие на поверхности М-клетки специальных рецепторов к микроорганизмам позволяет ей селективно поглощать эти микроорганизмы и транспортировать их из просвета кишечника в карман М-клетки, где содержатся антигенпрезентирующие клетки.

Дендритные клетки присутствуют не только в кармане М-клеток. Они также присутствуют и под фолликул-ассоциированным эпителием, известным как субэпителиальный дом (Kelsall B.L., Strober W., 1996). Было показано (Iwasaki A. et al., 2000; Zhao X. et al., 2003), что на поверхности фолликул-ассоциированного эпителия экспрессируются хемокины CCL-20 и CCL-9, которые рекрутируют (привлекают) к себе большое количество дендритных клеток CD11b+. В Пейеровых бляшках содержатся все необходимые элементы для генерации В-клеток, коммиттированных для продукции IgA, в том числе антигенспецифические Т-клетки.

В центре Пейеровых бляшек под куполом находятся В-клеточные фолликулы содержащие большое количество В-клеток (В-клеточная зона), предшественников продуцентов IgA, которые окружают герминальный центр.

Крайне важным является следующее наблюдение: в отличие от других лимфоидных тканей, которые требуют наличия инфекции или локальной иммунизации для формирования герминального центра, герминальные центры в Пейеровых бляшках присутствуют всегда, не зависимо от наличия инфекции. Было постулировано, что постоянная экспозиция в Пейеровых бляшках комменсальных бактерий или вирусов, является причиной постоянного константного формирования герминальных центров в Пейеровых бляшках (Weinstein P.D. et al., 1991). Снаружи от зоны В-клеточных фолликулов имеется парафолликулярный регион, в котором присутствует большое количество Т-клеток, зрелых дендритных клеток, но очень небольшое количество В-лимфоцитов. Важно отметить, что эти парафолликулярные регионы содержат венулы, покрытые высоким эндотелием (высокоэндотелиальные венулы – high endothelial venule), которые являются главными входными воротами для клеток в области Пейеровых бляшек. Эти высокоэндотелиальные венулы экспрессируют на своей поверхности молекулу адгезии MadCAM-1 - мукозальный сосудистый аддрессин молекулы клеточной адгезии 1, который является лигандом для α4β7 интегрина. Взаимодействие этих двух молекул определяет селективную миграцию лимфоцитов на территорию желудочно-кишечного тракта, т.е. таким образом реализуется так называемый хомминг-эффект в область слизистой кишечника (Berlin C. et al., 1993). Парафолликулярные регионы, обогащенные Т-клетками (Т-клеточная зона), перекрещиваются с В-клеточными фолликулами в нескольких местах и именно это позволяет осуществлять Т- и В-взаимодействие при реализации иммунного ответа (MacLennan I.C. et al., 1997).