Препараты во время беременности

Среди многочисленных факторов окружающей среды, способных вызвать нарушение развития плода, лекарственные препараты принадлежат к наиболее влиятельным.

• Всасывание препаратов в системе беременная - плацента - плод
• Влияние беременности на фармакокинетику препаратов в организме женщины
• Фармакокинетика препаратов у плода
  • Метаболизм лекарственных препаратов у плода
  • Выведение препаратов у плода

Особенности действия препаратов в системе беременная - плод определяют такие фармакокинетические параметры:

• фармакокинетические особенности лечебных препаратов в организме матери,
• распределение их в организме эмбриона или плода,
• плацентарный транспорт,
• метаболизм в организме плода,
• элиминация ксенобиотиков из организма матери,
• элиминация ксенобиотиков из организма плода.

Всасывание препаратов в системе беременная - плацента - плод

Переход лечебных препаратов и их метаболитов из организма беременной к плоду и наоборот может происходить либо трансплацентарно или параплацентарно (через плодные оболочки). Основным является трансплацентарный путь. Большинство лекарств с молекулярной массой в пределах от 500 проходит через плаценту. Липофильные и неионизированные молекулы препарата во время беременности быстрее проникают в кровоток плода. Через плаценту могут проходить как связаные с белками лечебные препараты, так и не связанные в сыворотке лекарства. Некоторые препараты из-за плохой растворимости в липидах и сильную ионизацию при физиологическом рН не достигают значительной концентрации в организме плода. Непроницаемость плаценты для специфических лекарств является относительной, поскольку все препараты в высокой концентрации могут проникнуть из организма матери в плод. Легче проходят сквозь плаценту гормональные препараты стероидной группы, антибиотики (стрептомицин, тетрациклины), сульфаниламиды, анальгетики и антикоагулянты. Увеличение маточно-плацентарного кровообращения, которое, как правило, связано с нарастанием гестационного возраста, затрудняет прохождение для анестетиков и анальгетиков. С одной стороны, это может рассматриваться как защита плода, но с другой - лекарства, которые уже находятся в тканях, могут надолго задержаться в тканях плода через уменьшенную циркуляцию.

В наше время фармакокинетика препаратов во время беременности рассматривается как многокамерная модель перемещения и элиминации лекарств в системе беременная - плацента - плод. В этой системе в отдельную камеру выделена плацента, в которой происходят такие фармакокинетические процессы, как биотрансформация лекарственных препаратов, их распределение, накопление и элиминация.

Интенсивность трансплацентарного перехода препарата зависит от градиента концентрации препарата в крови матери и плода, растворимости в жирах, молекулярной массы, степени диссоциации и взаимодействия с белками плазмы крови. Особенность системы мать - плацента - плод является циркуляция препаратов и их метаболитов как в организме беременной, так и в организме плода.

При параплацентарном пути лечебные препараты попадают в легкие и ЖКТ плода из амниотической жидкости в результате их аспирации или заглатывания околоплодными водами.

Влияние беременности на фармакокинетику препаратов в организме женщины

Лекарства попадают к плоду из крови матери через плаценту. Переход через плаценту осуществляется механизмами диффузии, активного транспорта, пиноцитоза. В ней осуществляются процессы окисления с участием различных ферментов. Количество препарата, поступившей в организм плода, зависит от концентрации свободной его фракции в крови матери и от состояния плаценты. Эти два условия зависят от влияния ряда факторов.

На распределение препаратов во время беременности влияют увеличение объема внутри- и внеклеточной жидкости; изменения онкотического давления, почечного кровотока и клубочковой фильтрации, снижение биотрансформации лекарственных препаратов в организме беременной. Падение концентрации альбуминов в крови беременной в последнем триместре ведет к падению онкотического давления плазмы и ослабление ее способности к связыванию белков. Изменения функции почек могут оказывать влияние на почечную экскрецию лекарств. Изменения метаболизма препаратов во время беременности связаны как с особенностями гемодинамики в печени, так и с гормональными воздействиями. Определение особенностей фармакодинамики лекарственных препаратов во время беременности имеет важное значение для выбора правильной их дозы. При нарушении барьерной функции плаценты меняется и фармакокинетика лекарственных препаратов.

Так, при токсикозах беременности, хронической недостаточности кровообращения наблюдается задержка жидкости в экстрацеллюлярном пространстве, что изменяет распределение лекарств. Барьерная функция плаценты нарушается также под влиянием микробных токсинов, аллергенов, окиси углерода. Некоторые лекарственные препараты (норадреналин, ацетилхолин) не доходят до плода, разрушаются ферментами плаценты. Информация о степени прохождения лекарств через плаценту в различных условиях необходима не только для прогнозирования их эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического действия, но и для обеспечения высокой эффективности лечения заболеваний плода и его оболочек.

При длительном применении препаратов во время беременности они могут накапливаться в организме плода, вызывая фармакологический, токсический эффект или тератогенное действие.

Фармакокинетика  препаратов у плода

Распределение лекарств в организме плода зависит от объема экстрацеллюлярной жидкости, количества жира. С нарастанием гестационного возраста плода содержание воды в его организме уменьшается в основном за счет уменьшения объема экстрацеллюлярной жидкости, а следовательно, уменьшается объем распределения препаратов, растворимых в воде. Распределение жирорастворимых лекарств (диазепам, тиопентал и др.) зависит от количества жира у плода.

Допускается возможность преимущественного поражения специфическими лекарствами того или иного органа плода в зависимости от его состава. Так, ограничение поражения мозга липофильными лекарствами связывают с высоким содержанием воды в мозге плода и его низкой миелинизацией (процесс образования слоя миелина (электроизолирующая оболочка, покрывающая аксоны многих нейронов) вокруг осевого цилиндра нервного волокна в период его созревания).

Одним из параметров, определяющих неодинаковую чувствительность плода и взрослого человека к лечебным препаратам, является неодинаковая степень связывания их с белками сыворотки крови матери и плода. Из-за низкой концентрации плазменного белка плод имеет меньшую способность к связыванию лекарств. Так, низкая способность белков сыворотки плода к связыванию салицилатов, сульфаниламидов обусловливает то, что их концентрация в крови плода на 10-30% ниже, чем в крови матери. Относительно других лечебных веществ наблюдается обратная зависимость. Кроме того, на распределение лекарств в системе мать - плод может значительно повлиять спад белковосвязывающей способности плазмы матери во время беременности вследствие конкурентных взаимоотношений с эндогенными субстратами - гормонами, свободными жирными кислотами и др. Это ведет к увеличению дозы фармакологически активного вещества и создает опасность поражения плода.

Увеличивает эту опасность особенность кровообращения плода, благодаря которой происходит повторное поступление лекарственных препаратов в его организм. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену. С пупочной вены 60-80% крови проходит в печень через воротную вену, 20-40% пупочного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Около 40-60% лечебного препарата проходит сквозь венозный кровоток к сердцу и мозгу, не попадая в печеночную циркуляцию. Кроме того, мозг плода получает значительно большую часть сердечного выброса крови. В распределении лекарств играет роль и состав крови плода. Это связано с большей общей массой фетальных эритроцитов, с липидами которых легко связываются трихлорэтилен и другие вещества.

Существенное значение для фармакокинетики лекарственных препаратов в организме плода имеет их циркуляция в амниотической жидкости. В последнем триместре беременности наблюдается стабильный уровень обмена водной среды и растворимых в ней веществ, в том числе лекарственных препаратов. Если плод элиминирует (исключает, выводит) лечебный препарат через почки в амниотическую жидкость, то оттуда препарат может вновь поступить к плоду путем заглатывания. В этих условиях амниотическая жидкость представляет собой резервуар лекарственных препаратов, может вести к их кумуляции в организме плода с возникновением токсического эффекта.

Метаболизм лекарственных препаратов у плода

Аккумуляцию и интоксикацию лекарствами в организме плода предотвращают процессы метаболизма. Метаболизм лекарств у плода отличается от метаболизма у взрослых более медленным характером вследствие низкого уровня активности отдельных ферментов или их отсутствия.

Основная биотрансформация препарата в организме плода происходит в печени, хотя в этот процесс вовлекаются также надпочечники и поджелудочная железа. Ферменты, осуществляющие оксидации, локализованные в микросомальной фракции гепатоцита и проявляют активность уже на 12-14-й неделе беременности. В печени плода каждый компонент микросомальной цепи транспорта электронов цитохрома Р450 составляет 20-80% уровня взрослых.

В клетках печени наряду с реакциями окисления восстановления препарата осуществляются и реакции конъюгации с различными стероидоподобными соединениями, которые имеют свои особенности. Так, конъюгация с глюкуроновой кислотой у плода низкая или отсутствует, в то время как с глицином и серной кислотой хорошо развита. Недостаточность глюкуронилтрансферазной системы частично компенсируется более ранним развитием сульфатазной активности.

Низкая метаболическая активность печени плода по ряду лекарственных препаратов сохраняется и в постнатальный период жизни ребенка. Так, установлена ​​низкая способность печени плода к оксидации противодиабетических сульфаниламидов, низкая активность глюкуронилтрансферазыи (метаболизм ливомицетина и др.), ацетилаз (метаболизм сульфаниламидов, изониазида и др.), низкая степень конъюгации с глюкуроновой кислотой, которая обеспечивает гидрофильность (взаимодействие вещества с водой, способность хорошо впитывать воду) препаратов и их выведение с мочой, характерна и для детей первых двух месяцев жизни.

Допускается возможность окисления ряда соединений в организме плода до уровня промежуточных метаболитов - епоксидел, которые могут иметь выразительное токсическое действие.

Выведение препаратов у плода

Препараты выводятся из организма плода путем почечной экскреции в амниотическую жидкость, обратной диффузии через плаценту, фильтрации и всасывания через плодные оболочки.

Фактором, определяющим особенности фармакокинетики лекарственных средств в организме плода, является экскреторная функция почек, которые выводят препараты и их метаболиты в амниотическую жидкость.

Почки плода начинают функционировать на 9-12-й неделе беременности. На 35-й неделе беременности, то есть при завершении периода нефрогенеза, почасовой диурез плода составляет 17 мл, на конец беременности - 28 мл; моча содержит в 2-5 раз больше мочевины, креатинина, мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость.

Быстрое увеличение клубочковой фильтрации у плода наблюдается в период с 28 по 35 неделю беременности, далее к моменту родов он остается на одном уровне, что связано с процессами созревания имеющихся и появлением новых нефронов.

Экскреция лекарств почками плода связана также с созреванием процессов активного тубулярного транспорта. Установлены также возрастные особенности почечного кровотока у плода и влияние на него эндогенных и экзогенных факторов, в том числе и препаратов.

Например, индометацин вызывает сужение сосудов, что приводит к снижению почечной перфузии и гломерулярной фильтрации. Вызванная этим олигурия может способствовать задержке в организме других препаратов, предназначенных одновременно с индометацином. Приведенный пример свидетельствует о необходимости осторожного применения в перинатальном периоде лечебных препаратов, которые отрицательно влияют на функцию почек плода и новорожденного.

В накоплении препаратов в организме плода определенная роль принадлежит и кишечнику, где активно происходят процессы реабсорбции. Препараты амниотической жидкости при заглатывании ее плодом реабсорбируются в кишечнике. При этом количество заглотнутых плодом лекарств будет зависеть от объема «выпитой» амниотической жидкости. В кишечнике плода реабсорбируются также конъюгированные вещества, экскретированые почками плода, в связи с ранним созреванием р-глюкуронилтрансферазной системы в слизистой оболочке тонкого кишечника. Поэтому некоторые лекарства могут повторно циркулировать в плоде, что удлиняет время воздействия на плод и создает риск токсического эффекта.