Взаимодействие лекарственных средств

Для лечения различных заболеваний в клинической практике довольно часто используют одновременно (или поочередно) два и более лекарственных препарата, которые могут вступать во взаимодействие. При правильно подобранных сочетаниях лекарственных средств эффективность комплексной фармакотерапии значительно повышается. В других случаях взаимодействие лекарств может привести к нежелательным, а иногда опасным последствиям.

• Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств
• Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие (физическое, химическое или физико-химическое) может иметь место на этапах приготовления многокомпонентных лекарств в аптеке по прописям врачей. Подобные взаимодействия (несовместимости) относятся к разряду фармацевтического взаимодействия, и относиться к сфере технологий лекарственных форм. Взаимодействие лекарственных средств, поступивших в организм, называется фармакологическим взаимодействием.

Мировая фармацевтическая промышленность в течение последних десятилетий накопила большой опыт приготовления многокомпонентных лекарственных средств, которые проходят всестороннюю проверку на совместимость всех компонентов, содержащихся в их составе. Однако в клинической практике возникает целый ряд обстоятельств, которые необходимо учитывать в процессе лечения каждого больного.  

С клинической точки зрения выделяют фармакокинетическую и фармакодинамическую фазы фармакологического взаимодействия лекарственных средств.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств может проявляться в процессе их всасывания, метаболизма и экскреции. Всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) может зависеть не только от взаимодействия препаратов между собой, но и с пищей, а также с секретом желудка и кишечника, зависит и от рН среды и т.д. Изменения в скорости всасывания важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро получить максимальный эффект.   

Всасывание лекарственного средства в ЖКТ может быть изменено другими лекарствами, если они взаимодействуют с применяем препаратом химически, изменяют кислотность содержимого желудка, кишечника, влияющие на скорость прохождения содержимого пищеварительным трактом или смену флоры. Так, например, тетрациклин при взаимодействии с катионами алюминия, кальция, железа, магния образует комплексы, которые практически не всасываются. Средства, влияющие на перистальтику ЖКТ (слабительные, антихолинэстеразные, спазмолитики, холинолитики), изменяя скорость продвижения содержимого по ЖКТ, влияют на всасывание лекарственных средств.

Повышение или снижение кислотности ЖКТ могут привести к изменению ионизации молекул лекарственных средств и их всасывание. Поэтому антацидные средства, увеличивая ионизацию кислых лекарств, приводят к замедлению их всасывания. К подобному результату приводит ингибирование секреции желудочного сока ранитидином. Снижение рН желудочного сока способствует диссоциации оснований, также затрудняет их всасывание.

Необходимо учитывать изменение рН желудочного сока в процессе пищеварения (рН до еды - 7,3; во время пищеварения - 1,3-1,8). Большое содержание в пище витамина К (капуста, шпинат и т.д.) снижает активность непрямых антикоагулянтов (неодикумарин, фенилин), поскольку витамин К является антагонистом последних. Известно, что этиловый спирт изменяет всасывание, метаболизм и фармакологическую активность производных фенотиазина, антигистаминных, антигипертензивных, антиангинальных, антикоагулянтов, снотворных лекарственных средств.

Одновременное использование лекарственных средств может привести к изменению всасывания одного из них не только при энтеральном, но также и при парентеральном применении. Например, адреналин тормозит всасывание новокаина при инфильтрационной анестезии. Для ускорения всасывания препаратов, вводимых парентерально, используют фермент гиалуронидазу.

Распределение лекарственных средств начинается с момента их поступления в кровь. Многие лекарственные средства вступают в оборотную связь с белками плазмы крови. При этом слабые основания быстрее и прочнее связываются с белками, а лекарственных средств, имеющие рН менее 7,0, легко замещаются другими препаратами. Таким образом, возможно вытеснение одного лекарственного средства другим. Например, бутадион и сульфаниламидные препараты способны замещать неодикумарин в его комплексе с белком и значительно повышать антикоагулянтное действие последнего.  

В последние годы установлено, что различные препараты могут изменять связывание некоторых лекарств тканями, например, хинидин вытесняет дигоксин из мест связывания в тканях, в том числе из миокарда. При совместном применении лекарственных средств возможно их химическое взаимодействие.

Для неврологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера при одновременном применении лекарственных средств. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в спинномозговую жидкость пенициллинов.  

Биотрансформация лекарственных средств обычно осуществляется в два этапа. На первом этапе лекарственное средство превращаются в метаболиты с разной активностью, а на втором этапе образуются водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Метаболизм лекарственных средств осуществляется посредством микросомних ферментов печени, активность которых может изменяться под влиянием другого препарата.  

Среди препаратов, участвующих в биотрансформации других лекарственных средств, наиболее активными индукторами ферментов является фенобарбитал, дифенил (фенитоин), рифампицин. Ярко эффект взаимодействия препаратов оказывается при комбинировании антикоагулянтов с индукторами ферментов. Если, например, больной принимает антикоагулянт и одновременно фенобарбитал (как снотворное средство), то ускоренный метаболизм антикоагулянта заставляет повышать его дозу. При отмене фенобарбитала, не сбавляя дозу антикоагулянта, метаболизм последнего замедляется, что может привести к кровотечениям.

Известно также, что индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает метаболизм витаминов К и Б, а также билирубина. В последнем случае это может быть использовано при некоторых заболеваниях печени, желтухи новорожденных. Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других препаратов, что приводит к замедлению метаболизма последних. Например, изониазид угнетает метаболизм дифенила (фенитоина), что способствует проявлению токсического действия последнего.

Среди лекарственных средств хорошо известны ингибиторы холинэстеразы, МАО, фосфодистеразы, ксантиноксидазы, циклооксигеназы и других ферментов. Такие препараты, как тетурам, метронидазол, некоторые противодиабетические средства несовместимы с этанолом в связи с нарушением окисления последнего и образования ацетальдегида (ингибирование фермента альдегиддегидрогеназы), что позволило использовать тетурам для лечения алкоголизма.  

Экскреция лекарственных средств и метаболитов из организма зависит в определенной степени от их взаимодействия на стадии выделения, главным образом, почками и печенью. Теоретически можно предположить, что лекарственных средств, выделяются преимущественно почками, могут блокировать элиминацию других препаратов с близким механизмом выделения путем пассивной диффузии или активного транспорта. Известно, что только свободные (не связанные с белками) вещества фильтруются в клубочках почек. Итак, конкуренция между лекарственными средствами за связывание с белками, несомненно, отразится на скорости экскреции лекарств. Вещества, влияющие на процесс секреции в почках, могут конкурентно подавлять активный транспорт других лекарственных средств.     

Большинство лекарственных средств являются слабыми электролитами, и их растворимость зависит от степени их ионизации, обусловленной рН среды. Повышение рН мочи при применении бикарбоната натрия или снижение этого показателя при назначении хлорида аммония может изменить скорость и полноту вывода других препаратов. Например, ощелачивание мочи гидрокарбонатом натрия способствует выведению барбитуратов и салицилатов, что используется при отравлении этими препаратами. Хлорид аммония и другие вещества, подкисляя мочу больных, получающих сульфаниламиды, способствуют выпадению в осадок последних и повреждению почек.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

Все виды фармакокинетического взаимодействия лекарств имеют общую характерную черту - изменение биодоступности препарата, т.е. количества лекарственного средства, которое попадает в область специфического рецептора, или времени его нахождения в области рецептора. Если изменение эффекта лекарственных средств при их комбинированном применении не сопровождается нарушением их биодоступности, то в этом случае вероятно, что механизм взаимодействия этих веществ является фармакодинамическим.

Фармакодинамический тип взаимодействия лекарственных средств базируется на особенностях их фармакодинамики, т.е. локализации и механизма действия, манифестации основных эффектов.

Если взаимодействие лекарственных средств осуществляется на уровне рецепторов, то она в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно вещество может усиливать или ослаблять действие другого.  

Усиление эффекта взаимодействующих веществ называют синергизмом. Оно может проявляться простой суммацией эффектов каждого из компонентов (аддитивный синергизм) или потенцированием эффектов. При потенцированном синергизме введение двух веществ дает более сильный эффект, чем при аддитивном синергизме (например, нейролептики потенцируют действие наркозных средств).

Синергизм может быть прямым (оба вещества действуют на одни и те же структуры) или косвенный (разная локализация действия веществ).

Под антагонизмом между лекарственными средствами понимают способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффекты другой. По аналогии с синергизмом выделяют прямой и косвенный антагонизм.

Выделяют еще так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинированных веществ усиливаются, а другие ослабляются.

Например, на фоне b-адреноблокатора стимулирующее действие адреналина на b-адренорецепторы уменьшается, а на а-адренорецепторы усиливается.

Возможно взаимодействие лекарственных средств на уровне медиатора. Например, взаимодействие резерпина и ингибиторов МАО. Резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются ферментом МАО, что приводит к истощению их запасов. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают их концентрацию, что может привести к повышению артериального давления. Примером такого типа взаимодействия может служить антагонизм между атропином и ингибиторами холинэстеразы.

Взаимодействие на разных уровнях регуляции может иметь место при независимом друг от друга воздействии лекарственных средств на различные органы и ткани, образующие часть физиологической системы. Так, совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с хронической сердечной недостаточностью является примером комплексного воздействия на различные звенья регуляции системы кровообращения. Широкое распространение в антигипертензивной терапии получило комплексное применение миолитикив, адреноблокаторов и диуретиков.  

Явление синергизма между лекарственными средствами широко используется в фармакотерапии, поскольку это позволяет ослабить побочные явления за счет уменьшения доз взаимодействующих синергистов. Однако чрезмерно выраженный синергизм между препаратами может вызывать токсический эффект. Явления антагонизма между лекарственными средствами широко используются в токсикологии.

При передозировке или остром отравлении лекарством используется также химическое и физико-химическое взаимодействие лекарственных средств в средах организма. Например, протамина сульфат инактивирует гепарин, комплексообразующие вещества (трилон Б, тетацин-кальций, ЭДТА, а-пеницилламин) связывают соли различных металлов.  

Теоретически различные аспекты взаимодействия лекарств не всегда можно научно обосновать. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового и фторотанового наркоза ведет к опасным последствиям.

Если несовместимость лекарственных средств не доказана, целесообразнее назначать их внутрь с небольшим (до 1 ч) перерывом. Вводить в одном шприце несколько препаратов можно только после проведения специальных исследований.  

Комбинированные лекарственные средства используют для повышения терапевтического эффекта, сокращение срока лечения и предотвращения осложнений. При этом, учитывая различные механизмы действия каждой из составляющих этого средства, потенцируется фармакодинамически небольшими (минимальными) дозами двух или трех препаратов, при этом избегается возникновения побочных эффектов.

Больным артериальной гипертензией в одну лекарственную форму (таблетку) включают ингибитор ангиотензинпревращающего фактора (АПФ) - эналаприл и мочегонный препарат (гидрохлортиазид). Такой комбинацией снижается артериальное давление и остается без изменений уровень калия в крови, который бы ощутимо снизился при применении одного салуретика. Аналогичный синергизм есть между антагонистом кальция и ингибиторами АПФ и т.д.