Кардиопротекторные свойства тиотриазолина

Значительный теоретический и практический интерес для экспериментальной и клинической медицины имеет внедрение в медицинскую практику нового оригинального отечественного препарата метаболитной природы - тиотриазолина.

Основные фармакологические свойства монопрепарата тиотриазолина и его комплексов описаны в монографии И.А. Мазура и соавт. (2007).

Наличие в химической структуре серы, триазоловых колец и метильной группы способствовало проявлению фармакологической активности этого медикамента, в том числе кардиопротекторных свойств.

Исследованиями установлено, что доксорубицин оказывает токсическое влияние на функцию миокарда и обмен веществ в организме, вызывая доксорубициновую кардиомиопатию (Трофимова Т.С., 2004). Основной механизм в развитии доксорубициновой кардиомиопатии - это дистрофические изменения в сердечной мышце, которые приводят к нарушению функции, обмена веществ в миокарде и развитию энергетической и динамической недостаточности сердца.

Исследовали влияние доксорубицина и тиотриазолина на следующие показатели деятельности сердца и системной гемодинамики кроликов: Pmax (максимальное давление) в левом желудочке (ЛЖ), СИ (сердечный индекс), СиИ (систолический индекс), минутный объем крови (МОК), ударный объем крови (УОК), рабочий индекс левого желудочка (РИЛЖ), рабочий ударный индекс левого желудочка (РУИЛЖ), дебет крови (Д), системное артериальное давление (САТ), общее периферическое сопротивление (ОПС), частота сердечных сокращений (ЧСС).

При доксорубициновой кардиомиопатии наиболее выражено угнетение сократительной активности миокарда, о чем свидетельствует достоверное падение давления в ЛЖ на 20,5 %, а также рабочего индекса и рабочего ударного индекса на 29 % и 26,5 %, соответственно.

Менее выраженные нарушения выявлены со стороны центральной гемодинамики. Так, сердечный и систолический индексы уменьшаются всего на 9,8 % и 5 %, соответственно. Тенденция к изменению МОК на 10,6 % и ОПС на 11,6 % приводит к понижению САД на 16,4 % (р < 0,05). ЧСС при этом практически не меняется.

Анализ полученных результатов показал, что при доксорубициновой кардиомиопатии значительно снижается сократительная активность миокарда, в меньшей степени такие изменения касаются показателей центральной гемодинамики: СИ, СиИ, МОК, ОПС, САД.

Тиотриазолин при курсовом введении предотвращает нарушение большинства показателей, которые претерпели изменения в условиях доксорубициновой кардиомиопатии. Это касается, в первую очередь, максимального давления в ЛЖ, системного артериального давления, рабочего индекса левого желудочка, рабочего ударного индекса левого желудочка, которые остались практически на уровне показателей контрольной группы (Трофимова Т.С. и соавт., 2004).

Значительную роль в энергообеспечении миокарда играют адениловые нуклеотиды. Дефицит АТФ - одна из причин нарушений ионного градиента и других жизненно важных процессов в сердечной мышце. Как известно, уровень аденилових нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) является регуляторным звеном между системами аэробного окисления и гликолиза, что обусловлено не только акцепторным эффектом, но и непосредственным влиянием на отдельные стадии образования энергии в клетке (Ланкин В.З. и соавт., 2002; Сакс В.А. и соавт., 1988).

Значимым является также уровень никотинамидных коферментов, которые, в свою очередь, способствуют переносу электронов субстратов окисления в дыхательной цепи и принимают участие в качестве кофактора при образовании энергетических фосфоросодержащих соединений. Это позволяет анализировать изменения в адениловой системе во взаимосвязи с изменениями пиридиннуклеотидов (Северин С.Е., Цейтлин Л.А., 1967).

Таким образом, именно система адениловых нуклеотидов, которая исполняет роль резервуара биологической энергии, а также система никотинамидных коферментов, выполняющих функции энерготранспортной цепи, служат информативными показателями патологических изменений функционирования миокарда и могут способствовать раскрытию механизмов взаимодействия токсических агентов с препаратами метаболитной коррекции.

Уровень АТФ в миокарде крыс в условиях доксорубициновой кардиомиопатии снижался на 40 %, АДФ и АМФ - на 44 % и 38 %, соответственно. Уменьшилась на 41 % и сумма адениловых нуклеотидов. Анализируя состояние никотин-амидных коферментов при исследованной патологии, необходимо отметить, что также снижается уровень окисленных форм - на 21,7 % и сумма никотин-амидных коферментов (НАК) - на 16 %. Достоверная разница между восстановленными формами НАК у животных контрольной и исследуемой групп не выявлена. При этом уменьшалась величина отношения окисленных и восстановленных форм (на 15 %).

Таким образом, обусловленная действием доксорубицина интоксикация сопровождается понижением синтеза макроэргических соединений, нарушением тканевого дыхания и энергодефицитом миокардиоцитов.

Результаты влияния тиотриазолина на содержание адениловых нуклеотидов и никотинамидных коферментов в миокарде крыс при доксорубициновой кардиомиопатии свидетельствуют о том, что тиотриазолин при курсовом введении интенсифицирует окислительный метаболизм, повышает уровень макроэргов в миокарде крыс с доксорубициновой кардиомиопатией. Отмечено повышение уровня АТФ на 44 %, АДФ и АМФ - на 24 % и 34 %, соответственно. Сумма адениловых нуклеотидов повысилась на 34 %, соотношение АТФ/АДФ увеличилось на 20 %. Этот факт свидетельствует об уменьшении уровня восстановления коферментов, что отображает позитивное влияние на функционирование разных цепочек метаболизма клеток. Показатель АЭЗ практически не отличался от такового в контрольной группе (Трофимова Т.С., Аршинникова Л.Л., 2007).

Анализ полученных данных показал, что доксорубицин вызывает резкую активацию липопероксидации как в миокарде, так и в печени крыс. При этом достоверно повышается интенсивность спонтанного неинициированного ПОЛ: в печени - на 41 %, в миокарде крыс - на 21 %.

Интенсивность процессов ферментативнозависимой липопероксидации достоверно увеличивается в миокарде на 70 %, в печени - на 24 % .

В миокарде крыс под влиянием тиотриазолина наблюдалось достоверное понижение уровня МДА (на 30 %) при ферментативнозависимом липопереокислении. При спонтанной липопероксидации понижается уровень МДА на 15 %. В печени крыс этот показатель под влиянием тиотриазолина уменьшается на 24 % при спонтанном липопереокислении, при ферментативнозависимом - на 21 % (Трофимова Т.С. и соавт., 2004).

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о значительном увеличении накопления МДА в миокарде (на 70 %) при индуцированном ферментативнозависимом процессе. Это можно объяснить тропностью доксорубицина к кардиолипину, который представляет собой фосфолипид митохондриальных мембран кардиомиоцитов (Капелько В.И., Попович М.И., 1990; Калинкина Н.В., 2004). Высокий уровень МДА в миокарде исследуемых крыс свидетельствует также об увеличении насыщения миокарда жирными кислотами, которые являются основными субстратами ПОЛ. Тиотриазолин нормализует жирнокислотный состав липидов миокарда и печени при доксорубициновой кардиомиопатии (Трофимова Т.С. и соавт., 2005). В тканях сердца возникает ацидоз, увеличивается проницаемость клеточных мембран и в клетки поступает дополнительное количество ионов Са²⁺. Формируется порочный круг взаимозависимых нарушений липидного и ионного гомеостаза. Происходит дополнительная активация протеаз, фосфолипаз, образование свободных жирных кислот, продукция простагландинов и лейкотриенов (Гичка С.Г. и соавт., 1998; Калинкина Н.В. и соавт., 1999; Калинкина Н.В., 2004). Биохимическая фармакодинамика тиотриазолина при доксорубициновой кардиомиопатии подобна никотинамиду (Чекман І.С. та співавт., 2008). В эксперименте с помощью люминисцентного красителя тиофлавина, а также гистологически установлено свойство тиотриазолина уменьшать на 42 % зону ишемии и некроза миокарда. Назначение тиотриазолина в остром периоде экспериментального инфаркта миокарда (питуитринизадриновая модель) приводило к значительному снижению электрокардиографических и биохимических показателей ишемического повреждения миокарда - МВКФК, ЛДГ (Тишкин В.С., 1990).

Основываясь на данных экспериментальных исследований, в которых установлено свойство тиотриазолина уменьшать зону ишемии и некроза миокарда (Тишкин В.С., 1990), значительно снижать электрокардиографические и биохимические показатели ишемического повреждения миокарда, на базе Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско проведено слепое клиническое исследование (Бобров В.О. та співавт., 1997). Изучалось влияние терапии тиотриазолином на фоне базисного лечения нитратами и бетаадреноблокаторами на насосную функцию сердца, динамику электрокардиографических и биохимических маркеров повреждения миокарда у больных острым инфарктом миокарда. В исследовании приняли участие 40 пациентов в возрасте 38 56 лет с диагнозом «острый Qинфаркт миокарда», которые поступили в клинику в течение первых 24 часов от начала заболевания. В это же время было начато лечение. В качестве базисной терапии все больные получали нитросорбид в дозе 40-80 мг в сутки, пропранолол - 60-160 мг в сутки. Анальгезирующие и антиаритмические средства применялись по показаниям в традиционных дозировках. Методом случайного выбора все пациенты были распределены на две группы - по 20 человек в каждой. Больным первой группы назначали тиотриазолин по схеме: с 1-го по 5-й день от начала заболевания - по 2 мл 1 % раствора в/м три раза в день, с 6го по 20й день -перорально по одной таблетке препарата три раза в день (суточная доза - 300 мг).

Пациентам второй группы в качестве плацебо для инъекционной формы тиотриазолина назначался физиологический раствор, для пероральной формы плацебо не предусматривалось. Для оценки эффективности проводимой терапии использовали данные объективного исследования, методы ЭКГ, ЭхоКГ, активность сывороточной МВфракции КФК, ЛДГ.

Анализ полученных результатов показал, что в группе больных, получавших тиотриазолин, не было зарегистрировано ни одного случая рецидива инфаркта миокарда, в то время как у двух пациентов второй группы на 4е и 5е сутки заболевания возник рецидив инфаркта миокарда с формированием острой аневризмы передней стенки левого желудочка.

При анализе динамики болевого синдрома более быстрый регресс наблюдался у лиц, получавших тиотриазолин. Так, к 5му дню заболевания болевой синдром отмечался только у одного пациента первой группы и у четырех - второй группы. К 10-му дню ни у одного из больных, получавших тиотриазолин, болевой синдром не был отмечен, но сохранялся у одного больного второй группы. В группе пациентов, получавших тиотриазолин, также регистрировалась достоверно меньшая частота желудочковых экстрасистол - одного из проявлений электрической нестабильности миокарда. При этом к 10му дню наблюдения ни у одного пациента первой группы не было зарегистрировано экстрасистол высоких градаций. Во второй группе, получавшей только базисную терапию, желудочковые аритмии встречались чаще, у трех больных возникали короткие пароксизмы желудочковой тахикардии. В целом по группе желудочковая аритмия сохранялась до 20го дня наблюдения. Причем назначение тиотриазолина было более эффективным, чем рибоксина.

Кардиопротекторный эффект тиотриазолина реализовался прежде всего посредством влияния на ишемические изменения биоэнергетического обмена в миокарде. Так, в эксперименте в миокарде животных, получавших тиотриазолин, наблюдалось повышение уровня эндогенного гликогена и уменьшение содержания свободных жирных кислот по сравнению с контрольной группой. Параллельно регистрировалось уменьшение гиперпродукции лактата, увеличение окислительных процессов с усилением утилизации липидов и продукции энергии. В миокарде животных с инфарктом миокарда, получавших тиотриазолин, происходило увеличение на 66,6 % активности цитохром Соксидазы - ключевого фермента электроннотранспортной (дыхательной) цепи. Поддержание тиотриазолином окислительного метаболизма в ишемизированном миокарде определяло рост уровня макроэргических фосфатных соединений: АТФ - на 37,1 %, креатинфосфата - на 51,4 %. Другим немаловажным фактом, подтверждающим влияние тиотриазолина на процессы биоэнергетики в ишемизированном миокарде, является увеличение на 87,5 % уровня малата - компонента малатаспартатной транспортной системы, что отображает интенсификацию цикла Кребса за счет транспорта потоков углеводов с образованием восстановленных эквивалентов к субстратному участку электроннотранспортной цепи. В группе животных, получавших рибоксин, также наблюдалась нормализация процессов биоэнергетики, но в гораздо меньшей степени.

В клинической практике при применении тиотриазолина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда достоверно уменьшалась выраженность маркеров ишемического повреждения миокарда, отмечалась положительная динамика кардиогемодинамических характеристик, что подтверждено несколькими работами (Бобров В.О. та співавт., 1997; Синоверська О.Б., 1999, 2000; Поливода С.М. и соавт., 2002). Исследователями сделано важное наблюдение об отсутствии побочных эффектов у тиотриазолина; это позволяет считать, что в настоящее время он является одним из наиболее эффективных средств метаболической защиты миокарда, применяемых для оптимизации терапии больных инфарктом миокарда и с постинфарктной стенокардией.