Янтарная кислота и ее производные

Янтарная кислота - 1,2бутандикарбоновая кислота, влияя на дыхательную цепь, быстро создаёт высокий уровень богатых энергией соединений, поэтому может более выражено осуществлять цитопротекцию по сравнению с другими субстратами цикла Кребса (Саакян И.Р., Саакян С.Г., 1997; Ивницкая Ю.Ю., 1998; Воронина Т.А., 1999).

Кардиопротекторный эффект (восстановление содержания адениловых нуклеотидов, креатинфосфата, никотинамидных коферментов в миокарде в условиях гипоксии, ишемии, стимуляция синтетических процессов, регуляция транспорта кальция) отмечен у производных янтарной кислоты - натрия, калия сукцината, суфана, мексидола, мексикора, яктона, дисукцината астахолина (Назипова А.В. и соавт., 1998; Чекман И.С., Горчакова Н.А., 1991, 2004; Максимчук О.О., Яковлева І.Ю., 2006; Gross G., Lockwood S.F., 2004; Мазур И.А. и соавт., 2007). В связи с плохим проникновением экзогенной янтарной кислоты и её солей через биологические мембраны проведены исследования по синтезу разных сукцинсодержащих соединений, способных лучше поступать в клетку. Так был внедрён в клиническую практику мексидол - этилметилгидроксипиридина сукцинат, который ингибирует свободнорадикальное и перекисное окисление липидов, активирует антиоксидантные ферменты, влияет на физикохимические свойства мембран, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфатидилхолина, фосфатидилинозитола) в мембране, уменьшает вязкость липидного слоя и повышает текучесть мембран, активирует энергосинтезирующую функцию митохондрий, улучшает энергетический обмен в клетках и защищает как энергетический аппарат клеток, так и структуру их мембран. Препарат может изменять конформацию белковых макромолекул синаптических мембран, активность ионных каналов, рецепторные комплексы (бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый), усиливать их связь с липидами, повышать активность нейромедиаторов и синаптических процессов (Воронина Т.А., 1999; Андреева Н.Н. и соавт., 2005).

Нарушение ритма сердца - один из механизмов развития сердечной смерти при патологических состояниях. Основой электрической нестабильности миокарда является неоднородность процесса реполяризации кардиомиоцитов, при этом важную роль играет активация перекисного окисления липидов. Мексидол на моделях различных патологических состояний ограничивает повреждающее действие активации перекисного окисления липидов, предотвращая развитие или ограничивая проявление электрической нестабильности миокарда. У больных ишемической болезнью сердца мексидол и триметазидин сопоставимо позитивно влияли на показатели ЭКГ, устраняли поздние потенциалы желудочков (Радзевич А.Э. и соавт., 2004).

Мексидол обладает антигипоксическим, нейропротекторным действием при геморрагическом инсульте, механизм действия которого обусловлен антиоксидантной активностью и способностью модулировать рецепторы ГАМКА (Крайнева В.А., 2006).

У препарата проявляется гиполипидемическая активность: снижаются уровни холестерина, липопротеинов низкой плотности и повышаются высокой (Лукьянова Л.Д., 1997; Лукьянова Л.Д. и соавт., 1993). При назначении мексидола в течение 1 месяца в сочетании с традиционной терапией улучшаются клиническое течение ишемической болезни сердца и биохимические показатели перекисного окисления липидов крови: снижается уровень диеновых конъюгатов и малонового диальдегида на 27 % и 42 %, соответственно (Белая О.А. и соавт., 2005).

Мексидол обладает также гепаторенопротекторным эффектом при введении с рифампицином, изониазидом, пиразинамидом, предупреждает повышение в крови уровней аланин и аспартатаминотрансфераз, щелочной фосфатазы, гамма глутамилтранспептидазы, нормализует показатели перекисного окисления липидов (Чекман И.С. и соавт., 2008).

Установлено гепатопротекторное действие мексидола в экспериментах на крысах при моделировании токсического гепатита четыреххлористым углеродом, а также у больных с хроническими заболеваниями печени (Фаращук Н.Ф., 2006).

Впоследствие был получен мексикор - оксиметилэтилпиридина сукцинат, у которого более выражено кардиопротекторное действие. Препарат обладает также антиангинальным, антигипоксантным, ангиопротекторным, гипохолестеринемическим эффектом.

Мексикор проявляет противоишемическое и антиоксидантное действие, улучшает функциональное состояние ишемизированного миокарда, стабилизирует мембранные структуры сосудистой стенки, ингибирует агрегацию тромбоцитов, нормализует нарушения микроциркуляции на ранних стадиях атерогенеза, обладает гипохолестеринемическим эффектом. Показаниями к применению являются острый коронарный синдром, атеросклероз, хронические формы ИБС в составе комплексной терапии (Чекман И.С. и соавт., 2005; Мазур И.А. и соавт., 2007; Голиков А.П. и соавт., 2002, 2004).

При остром коронарном синдроме, в том числе и при инфаркте миокарда, мексикор улучшает сократительную функцию сердца, а также уменьшает проявления систолической и диастолической дисфункции левого желудочка. Применение препарата улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, повышает эффективность проводимой терапии, ускоряет восстановление функциональной активности миокарда левого желудочка, снижает частоту аритмических осложнений и нарушений внутрисердечной проводимости.

Мексикор нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде, уменьшает зону некроза, восстанавливает и/или улучшает электрическую активность и сократимость миокарда, а также увеличивает коронарный кровоток в зоне ишемии, повышает антиангинальную активность нитропрепаратов, улучшает реологические свойства крови, уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности (Голиков А.П. и соавт., 2003, 2004, 2005).

В основе действия препарата лежит его антиоксидантная активность, свойство тормозить свободно-радикальные процессы, выраженная интенсификация которых наблюдается при ишемии и некрозе миокарда, особенно в период реперфузии и в условиях критического снижения коронарного кровотока. Мексикор способствует сохранению структурно-функциональной организации мембран кардиомиоцитов, стимулирует активность мембранных ферментов - фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы. Препарат поддерживает развивающуюся при острой ишемии активацию анаэробного гликолиза и способствует в условиях гипоксии восстановлению митохондриальных окислительно-восстановительных процессов, увеличивает синтез АТФ и креатинфосфата. Указанные механизмы обеспечивают целостность морфологических структур и физиологических функций ишемизированного миокарда. Мексикор нормализует липидный обмен без побочных эффектов. Длительная терапия больных ишемической болезнью сердца статинами, уменьшая содержание антиоксиданта убихинона Q10, приводит к накоплению атерогенных окисленных липопротеидов НП в крови больных ИБС, причем тем в большей степени, чем более выражено гипохолестеринемическое и, следовательно, убихинонснижающее действие препаратов. На фоне лечения мексикором больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения (ІІ - ІІІ ФК) установлено существенное уменьшение (30 - 37 %) в конце второго месяца терапии исходно повышенных (в 1,7 - 1,9 раза) первичных (диеновые конъюгаты) и вторичных продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид) и постепенное повторное их возрастание после отмены препарата (3 - 4 мес.). При исследовании влияния мексикора на липидный обмен исходный уровень общего холестерина до начала лечения составлял 7,8 ммоль/л, через 1 месяц его содержание снизилось на 14 %. Спустя 2 месяца терапии (100 мг мексикора 3 раза в день) этот показатель снизился на 25 %, достигнув нормальной величины. На 32 % упал уровень ХСЛПНП. Аналогичные изменения выявлены в отношении триглицеридов: к концу 2го месяца терапии содержание этой фракции липидов снизилось на 14 %. Отмечено положительное влияние мексикора (нормализация) на уровень ХСЛПВП.

Мексикор обладает выраженной антиангинальной (противоишемической) активностью. Интегральным показателем клинической эффективности лечения больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения является повышение толерантности к физической нагрузке. Так, средняя толерантность к физической нагрузке по данным ВЭМ у больных стабильной стенокардией II ФК составила 172 Вт/мин. Через 1 месяц комбинированной терапии мексикором с нитронгом изучаемый показатель возрос на 48 %) составив 255 Вт/мин, а через 2 месяца - на 91,8 %. Соответственно уменьшилось число приступов стенокардии и количество потребляемых таблеток нитроглицерина. Необходимо отметить снижение толерантности к физической нагрузке на 3ем мес. наблюдения на фоне отмены мексикора.

Препарат восстанавливает чувствительность к нитратам и повышает их эффективность в терапии ИБС. В последнее время установлено, что в развитии резистентности к нитратам у больных ИБС важную роль играет активность процессов свободнорадикального окисления. Высокая концентрация пероксидов ускоряет дегенерацию эндотелиального оксида азота, стимулирует ангиоспазм, а окисление экзогенного оксида азота с образованием пероксинитрита уменьшает эффективность нитратов и оказывает повреждающее действие на эндотелиоциты, способствуя прогрессированию атеросклероза.

Как показали экспериментальные исследования на изолированных сегментах артерий собак, мексикор существенно усиливал вазодилатирующее действие нитроглицерина, а при экспериментальной модели окклюзионного инфаркта миокарда у собак повышал объемную скорость кровотока, сохраняя положительное действие на его фазовую структуру.

Препарат также высокоэффективен в комплексном лечении острого коронарного синдрома. Открытое рандомизированное исследование мексикора (инъекции 6 мг/кг/сут. в течение 2х недель, с последующим переходом на капсулированную форму до 2 мес.) у больных острым ИМ и нестабильной стенокардией показало, что мексикор существенно ускорял, в сравнении с контролем, восстановление диастолической функции левого желудочка, улучшал его сегментарную сократимость, ускоряя переход отдельных сегментов миокарда левого желудочка в перидинфарктной зоне из состояния акинеза в гипокинез, гипокинез - в нормокинез. Мексикор уменьшал частоту и продолжительность эпизодов желудочковых аритмий в острый период инфаркта миокарда, а также снижал содержание липопероксидов в крови. Мексикор улучшал клиническое течение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, снижал частоту пролонгированного и рецидивирующего течения болезни.

Рандомизированное плацебо - контролируемое исследование мексикора у больных с нестабильной стенокардией показало хорошее сочетание мексикора с препаратами антикоагулянтов, антиагрегантов и атиангинальными средствами. Препарат снижал суммарный интеграл суточного смещения сегмента ST, сокращал частоту желудочковых нарушений ритма по результатам холтеровского мониторинга. Указанные изменения сопровождались быстрой нормализацией концентрации продуктов перекисного окисления липидов в крови. Таким образом, подтверждено (Голиков А.П. и соавт., 2003, 2005), что мексикор уменьшал выраженность ишемии миокарда, ускорял стабилизацию стенокардии.

При работе с пациентами, страдающими стабильной стенокардией и принимающими пролонгированные нитраты, мексикор увеличивал физическую толерантность и уменьшал резистентность к нитропрепаратам, развившуюся при их длительном использовании (Михин В.П. и соавт., 2003). Терапия мексикором в большей степени, чем при лечении предукталом МR, сопровождалась увеличением пороговой мощности и объема выполненной работы при ВЭМ. Лечение мексикором с 1го месяца приводило к существенному увеличению диаметра плечевой артерии и восстановлению объема кровотока в период активной гиперемии при манжетной пробе; описанные эффекты сохранялись и после отмены мексикора, тогда как предуктал МR оказывал незначительное воздействие на параметры эндотелиальной дисфункции (Полумисков В.Ю. и соавт., 2004).

Имеются данные о положительном влиянии обсуждаемого препарата на кризовое течение гипертонической болезни (Акимов А.Г. и соавт., 2005). Кроме того, на животных с экспериментально спровоцированным атеросклерозом было показано, что при курсовом введении мексикора в течение 1 месяца содержание общего холестерина снижалось в 3,5 раза. При этом наблюдаемый эффект реализовался за счет снижения уровня атерогенных фракций липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Отмечено также значительное уменьшение содержания в крови триглицеридов. Препарат вызывал снижение площади липоидных поражений в аорте, обнаруживая защитное влияние на локальные сосудистые механизмы атерогенеза (Сернов Л.М. и соавт., 2004; Клебанова Е.М. и соавт., 2006; Казанцев Д.Н. и соавт., 2006).

Представляют интерес данные об эффектах мексикора при комбинированной сердечнососудистой патологии. Его применение в дозе 300 мг в сутки в течение 2х месяцев у больных ИБС с сердечной недостаточностью ІІ А ст. (ІІ ІІІ ФК по NYHA) и диастолической дисфункцией на фоне традиционной терапии (иАПФ, селективными α2адреноблокаторами, диуретиками) приводило к повышению физической толерантности и улучшало субъективную переносимость физической нагрузки и клиническое течение заболевания (Савельева В.В. и соавт., 2006).

Мексикор потенцирует антиишемический эффект стандартной терапии больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. В реализации ангиопротекторного действия мексикора играет роль антигипоксический, антиоксидантный и гиполипидемический эффекты препарата. Мексикор в комплексной терапии проявляет ангиопротекторное действие даже при тяжелой степени хронической артериальной недостаточности (Инина И.В. и соавт., 2007).

По результатам холтеровского мониторинга ЭКГ подтверждена противоаритмическая активность мексикора как в отношении наджелудочковых, так и желудочковых экстрасистол. Лечение препаратом сопровождалось достоверным уменьшением эпизодов САблокады ІІ степени. Исследование автоматической активности синусового узла с помощью чреспищеводной электростимуляции позволило установить улучшение функции водителя ритма после курсового лечения с использованием мексикора (Котляров А.А. и соавт., 2007).

Результаты многих отечественных научных работ доказывают целесообразность применения антиоксидантных препаратов, в частности наиболее изученного из них в настоящее время - мексикора, в комплексной терапии сердечнососудистых заболеваний (Егоров Е.И. и соавт., 2008).

Мексикор приводит к нормализации профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией с острым нарушением мозгового кровообращения (Болдина Н.В. и соавт., 2007) и является эффективным для профилактики гипертонических кризов (Голиков А.П. и соавт., 2003).

Кардиопротекторные эффекты производных янтарной кислоты подтверждены при совместном применении с антиаритмиками - этацизином, нибентаном. Цитопротекторный эффект выявлен при токсическом влиянии антрациклиновых антибиотиков на культуре клеток (Котляров А.А. и соавт., 2002; Балашов В.П. и соавт., 2007).

Таким образом, приведенные литературные данные подтверждают рациональность применения в комплексной фармакотерапии АТФлонг, липина, мексидола, мексикора.

Соли янтарной кислоты улучшают фармакокинетику и фармакодинамику базовых препаратов. Метопролола сукцинат в последние годы является одним из наиболее востребованных в современной кардиологии кардиопротекторов антиаритмических и гипопотензивных средств. Выявленная его атеросклеротическая активность открывает перед исследователями новые перспективы (Затейщиков Д.А., Данковцева Е.Н., 2007).