Фармакодинамика АТФ-лонг (экспериментально-клинические исследования)

В метаболической фармакотерапии в кардиологии значительное внимание уделяется препаратам, которые способны адаптировать энергетический метаболизм в кардиомиоцитах при ишемическом и реперфузионном повреждении. При этом учитывается тот факт, что адениловые нуклеотиды -высокоэнергетические соединения, выполняющие роль переносчиков фосфорильных групп, а основным источником аккумуляции энергии в клетках является АТФ и имено АТФ необходима для различных реакций, в частности синтеза белков и нуклеиновых кислот. АТФ служит источником энергии при сокращении мышечных волокон, в том числе миокарда, а также обеспечивает работу трансмембранных насосов (Реllеg А., 1985).

Хотя натриевая соль АТФ первой среди компонентов адениловых нуклеотидов была применена в клинической практике, отношение клиницистов к ней как к лекарственному препарату довольно противоречиво.

После первоначального положительного мнения об эффектив-ности АТФ при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, что свя-зано с улучшением сократительной активности миокарда и расширением коронарных сосудов (Кава Т.В. и соавт., 2005), несколько лет спустя стала преобладать точка зрения, что АТФ малоэффективна в связи с невозможностью ее трансмембранного переноса вследствие большого размера молекулы, отсутствия эктоферментов, которые обеспечивают активный транспорт АТФ и АДФ через мембраны, значительной активности фермента АТФ-азы в крови, разрушающего АТФ (Дмитренко Н.П., 1991). Экстрацеллюлярная АТФ быстро гидролизуется с образованием АДФ, АМФ, аденозина, которые быстро захватываются тканями и поэтому определяют основной механизм действия. Однако работы последних лет подтвердили лечебную эффективность АТФ и объясняют это действие непосредственным влиянием АТФ на аденозиновые или пуринергические рецепторы - пуриновые рецепторы (Соllis М.G., Ноurani S.M., 1993).

АТФ принимает участие в процессах нейрональной и нервно-мышечной передачи импульса, выполняя роль модулятора синапти-ческой передачи. Медиаторная функция АТФ детально рассмотрена в ряде фундаментальных обзоров последних лет (Сергеев П. В. и соавт., 1999).

В острых опытах на кошках при внутривенном введении АТФ (1 - 5 мг/кг) кратковременно повышается тонус сосудов малого круга кровообращения, что связано с влиянием на синаптические пуринергические структуры. Терапевтический эффект АТФ объ-ясняют также нейромодулирующим влиянием на адрено-, холино- и другие рецепторы, свойствами АТФ и продуктов ее деградации (Тринус Ф.П., 1982). Имеются сведения о возможности влияния АТФ непосредственно на образование простагландинов (Вrown J. еt аl., 1992), на увеличение мембранного потенциала (Nalley J., Мuir Т., 1992). Агонисты аденозиновых рецепторов и сам аденозин обладают кардиопротекторным действием, непосредственно влияя на синусовый узел (Piacentini L. еt а1., 1992). Известны миотропный и отрицательный хронотропный эффекты аденозина и стимуляция гликогенолиза в миокарде - основные факторы, обеспечивающие защиту сердца (Е1у S., Веrnе R., 1992). Механизм действия продуктов деградации натриевой соли АТФ объясняют усилением коронарного кровотока за счёт расширения коронарных артерий, улучшением снабжения кислородом и его более полной экстракцией миокардом вследствие коронарной вазодилатации, уменьшением внутрилегочного давления, что приводит к снижению постнагрузки, увеличению de novo энергетического пула макроэргов в кардиомиоцитах, нормализацией окислительно-восстановительных процессов в миокарде, что способствует увеличению систолического выброса и более экономному расходу энергии (Дарбинян Т.М. и соавт., 1992). Возможная совокупность положительных воздействий метаболитов АТФ позволила выявить способность натриевой соли АТФ при внутривенном введении предупреждать оста-новку сердца в условиях развития энергетической недостаточности (Саtinella F. еt аl., 1993).

Благодаря регуляторному действию АТФ на различные функции организма натриевая соль АТФ продолжает оставаться на фармацевтическом рынке Украины, выпускается отечественными производителями и применяется в клинической практике (Галенко-Ярошевский П.А. и соавт., 2001).

Натриевую соль АТФ, которую вводят внутримышечно или внутривенно, применяют, в основном, в комплексной терапии мышечной дистрофии и атрофии, для купирования пароксизмов наджелудочковой тахикардии, в лечении периферических смешанных и центральных форм наследственной пигментной дегенерации сетчатки.

В связи с тем, что кардиопротекторные эффекты натриевой соли АТФ незначительны, возникла необходимость создания нового препарата, который существенно влиял бы на внутриклеточные метаболические процессы, в частности, на энергетический потенциал. При создании такого препарата учитывали следующие биохимические особенности. АТФ в организме является биологическим комплексообразующим реагентом, который проявляет свои основные метаболические и гемодинамические эффекты в комплексе с магнием. Поэтому в большинстве обменных реакций требуется не только АТФ как метаболический субстрат, но и магний как кофактор. Магний оказывает определяющее влияние на биологическую активность АТФ, препятствуя ее разрушению путем ингибирования процессов дезаминирования и дефосфорилирования АТФ тканями. Для успешной коррекции нарушений, связанных с ишемией и повреждением клеток, требуется применение комплекса АТФ-магний (Чекман И.С., 1991; Чекман И.С. и соавт., 1992; Меldurm D.R. еt а1., 1994). Применение АТФ совместно с магнием оказывает многогранное действие на физиологические и биохимические процессы, протекающие в клетке. Данный комплекс в постишемическом периоде повышает содержание внутриклеточного АТФ, уменьшает концентрацию молочной кислоты в тканях, улучшает электролитный обмен, нормализует мембранную проницаемость, увеличивает уровень кальция и магния в митохондриях, уменьшает внутриклеточный ацидоз.

АТФ-лонг - первый оригинальный отечественный препарат, являющийся координационным соединением. По своей химической структуре он не имеет аналогов в мире и защищен патентами Украины и Российской Федерации. Препарат был получен путем направленного синтеза таким образом, что входящие в его состав макроэргический фосфат, ион магния, аминокислота гистидин и ионы калия скоординированы так, что молекула легко встраивается в различные звенья метаболических процессов, имеет сродство к рецепторам мембран клеток. Именно этим определяется многостороннее фармакологическое действие АТФ-лонг (Липкан Г.Н. и др., 1999).

В виде бидентального координационного соединения препарат обладает большей фармакологической активностью. Это связывают как с повышением стабильности АТФ к действию дезаминаз, поскольку координационная молекула АТФ-лонг изменяет пространственное размещение атомов, доступных для воздействия ферментов, так и с усилением тропности препарата к пуриновым рецепторам (Кутняк В.П., 1997, 2002; Мороз В.М. и соавт., 2002).

В ходе доклинических и клинических исследований было показано, что препарат АТФ-лонг обладает следующими фармакологическими эффектами:

• кардиопротекция в условиях ишемии;
• предупреждение структурно-функциональных повреждений мембран;
• увеличение энергетических ресурсов клеток миокарда;
• угнетение интенсивности перекисного окисления липидов;
• нормализация показателей липидного состава крови;
• повышение активности ионтранспортных систем, Na⁺, К⁺-АТФ-азы и Са²⁺-АТФазы, кальций-связывающего потенци-ала мембраны, нормализация уровня калия и магния в сердечной мышце;
• улучшение показателей центральной и периферической гемодинамики, коронарного кровотока;
• оптимизация функционального состояния левого желудочка в условиях ишемии, снижение потребления миокардом кислорода;
• угнетение активности 5'-нуклеотидазы, ответственной за скорость гидролизации энергетических субстратов (Амосова К.М. та співавт., 1999; Амосова Е.Н. и соавт., 2002; Асанов Э.О., 2002).
• создание условий для восстановления синусового ритма у больных с мерцанием и трепетанием предсердий, купирования пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, уменьшения числа эктопических комплексов (предсердные и желудочковые экстрасистолы).

Актопротекторная активность АТФ-лонг была на 60% выше, чем у натриевой соли АТФ (Мороз В.М. и соавт., 2002). У АТФ-лонг больше выражено сродство к пуриновым рецепторам: препарат взаимодействует с рецепторами даже в условиях их блокады эуфиллином, в то время как натриевая соль АТФ подобным действием не обладает (Липницкий Т.М. и соавт., 2001). Установлена большая выживаемость животных, особенно пожилых крыс, после введения АТФ-лонг по сравнению с натриевой солью АТФ при экспериментальной адреналиновой кардиомиопатии. Это связывают со способностью препарата взаимодействовать с пуринергическими рецепторами на мембране миоцитов, что приводит к активации выходящего калиевого тока, гиперполяризации плазматических мембран кардиомиоцитов, ограничению кальциевого тока по вольтажзависимым кальциевым каналам, а также с ограничением перекисного окисления липидов, уменьшением деструктивных изменений при его активации вследствие гиперкатехоламинемии (Липкан Г.Н., 1999; Кутняк В.П, 2002).

АТФ-лонг имеет защитное влияние и повышает выживаемость животных при интоксикации такими кардиотоксическими соединениями, как доксорубицин, натрия фторид, натрия нитропруссид (Клименко О.В. та співавт., 2005).

Таким образом, отдельные эффекты метаболического действия препарата подобны триметазидину. С одной стороны, он сохраняет энергетические ресурсы, с другой - угнетает перекисное окисление липидов и предотвращает структурно - функциональное повреждение мембраны клеток миокарда, уменьшает содержание в мембране продуктов гидролиза и перекисного окисления фосфолипидов - жирных кислот лизофосфолипидов. Препарат при этом нормализирует активность мембранных насосов: К⁺-Na⁺-АТФ-азы и Са²⁺-Мg⁺-АТФазы, свойства кальцийсвязывающих белков. В условиях ишемии препарат уменьшает потребление миокардом кислорода, что способствует, с одной стороны, сниже-нию частоты приступов стенокардии, с другой - повышению толерантности к физическим нагрузкам. Вместе с тем, в отличие от триметазидина, у препарата выражен антиаритмический эффект (нормализация синусного ритма у больных с суправентрикулярной, в том числе пароксизмальной тахикардией, мерцанием и трепетанием предсердий).

АТФ-лонг относят к препаратам с кардиопротекторным действием, а не к классическим кардиопротекторам в связи с выраженным улучшением гемодинамических показателей (центральной и периферической гемодинамики, коронарного кровообращения, сократительной активности миокарда - функционального состояния левого желудочка и фракции выброса). У больных ишемической болезнью сердца препарат улучшает диастолическую функцию сердца и может быть применен у пациентов с начальными формами ИБС (Амосова К.М. та співавт., 1999).

Важно отметить, что при применении препарата побочные эф-фекты не были выявлены. Это связано с тем, что препарат АТФ-лонг состоит из естественных метаболитов организма - АТФ, аминокислоты гистидина, ионов магния и калия. Их преимущество перед другими группами фармакологических препаратов состоит в том, что препараты метаболического типа действия - это естественные продукты самого организма. Поэтому они легко встраиваются в обменные процессы клеток и тканей организма, имеют сродство с рецепторами клеток и коррегируют нарушения, возникающие в организме. Большим преимуществом по сравнению с другими препаратами является отсутствие токсичности и побочного действия.

При исследовании антиишемического действия АТФ-лонг показано, что препарат предупреждает при ишемическом повреждении миокарда изменение активности кардиоспецифических изоферментов лактатдегидрогеназы и креатинфосфокиназы; существенно уменьшает размеры зоны ишемии миокарда, усиливает активацию анаэробного гликолиза, снижает степень угнетения окислительной продукции энергии в цикле Кребса и дыхательной цепи, сохраняя при этом внутриклеточный фонд АТФ. Препарат стимулирует процессы адаптивного синтеза белков и РНК, активирует антиоксидантную систему ферментов. Вышеуказанные механизмы действия способствуют тому, что АТФ-лонг препятствует угнетению сократительной функции сердца. Возможно также совместное применение АТФ-лонг при некоторых состояниях с препаратами группы нитратов, антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов (Амосова К.М. та співавт., 1999). Препарат АТФ-лонг можно применять как в острых клинических случаях, так и курсами для повышения функциональной активности миокарда.

При купировании острых состояний положительный эффект отмечается через 30 - 40 сек после сублингвального приема 10 - 40 мг препарата, его можно повторять 3 - 4 раза в сутки, независимо от приема пищи.

Для лечения пароксизмальной суправентрикулярной тахикар-дии внутримышечно вводят 1 - 2 мл препарата (из расчета 0,2 - 0,5 мг/кг массы тела взрослого) 1 - 2 раза в день или внутривенно капельно в дозе 1 - 5 мл (из расчета 0,05 - 0,1 мг/кг) под контролем артериального давления.

Применение АТФ-лонг показано при следующих заболеваниях и синдромах (в составе комплексной терапии):

• пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;
• другие нарушения ритма;
• ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия;
• постинфарктный и миокардитический кардиосклероз;
• вегетососудистая дистония по кардиальному типу;
• миокардиодистрофия;
• синдром хронической усталости;
• гиперурикемия.

Клиническая эффективность АТФ-лонг проявляется у больных при сублингвальном применении в дозе 20 мг 3 раза в день, начиная с 3 - 5 дня регулярного приема. Установлено, что у пациентов, получавших АТФ-лонг, в отличие от тех, которым внутримышечно вводили натриевую соль АТФ, уменьшалось число эпизодов серд-цебиения, перебоев в работе сердца в покое. Частота приступов стенокардии за сутки благодаря приему АТФ-лонг снижается в 2 раза, а натриевой соли АТФ - в 1,2 раза. Под влиянием АТФ-лонг незначительно (на 7,5 %) уменьшается систолическое АД, что связывают с вазодилататорными свойствами аденозина, на 15,3 % увеличивается конечно-систолический индекс сократимости. После приема АТФ-лонг пациенты могут выполнять в 1,7 раза большую работу, чем больные, которым вводят натриевую соль АТФ (Амосова К.М. та співавт., 1999).