Клиническая фармакодинамика триметазидина

Предуктал - первый метаболический препарат, включенный в официальные рекомендации Европейского кардиологического общества, обеспечивающий в лечении больных с различными ишемическими синдромами значительную дополнительную эффективность в комбинации с бетаблокаторами или антагонистами кальция при сохранении хорошей переносимости. Предуктал переориентирует энергетический метаболизм в клетках миокарда с окисления жирных кислот на окисление глюкозы и оказывает прямое кардиопротекторное действие. Препарат ингибирует длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ) и рассматривается как родоначальник нового класса антиангинальных средств - ингибиторов 3-КАТ. В Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии включены 2 ингибитора 3-кетоацил-КоА-тиолазы-триметазидин и ранолазин, обладающие цито- и кардиопротекторными свойствами.

Установлено, что такие метаболические лекарственные средства, как триметазидин и ранолазин, оказывают антиангинальное действие. В нашей стране зарегистрированы препараты триметази-дина, которые можно использовать как дополнительные или альтернативные лекарственные средства при наличии противопоказаний к применению или непереносимости традиционных лекарственных средств (класс ІІ-в, уровень доказательности В). Ранолазин, кроме реализации механизма, присущего триметазидину, дополнительно блокирует натриевые каналы, которые активизируются в условиях ишемии и приводят к перегрузке миокарда ионами кальция.

Триметазидин, как метаболитотропный кардиопротектор, должен обеспечить экономное использование кислорода и обусловить сохранение мембранной целостности (Лутай М.И., 2008). Сначала были проведены исследования эффективности триметазидина в режиме монотерапии при стабильной стенокардии; при получении достоверных данных его добавляли к другим антиангинальным препаратам.

В настоящее время имеются доказательства эффективности использования триметазидина также при хронической сердечной недостаточности и ишемической кардиомиопатии, но в рекомендации Европейского кардиологического общества триметазидин вошел как средство лечения стабильной стенокардии. Препарат рекомендуют применять в комбинированной фармакотерапии с лекарственными средствами, которые влияют на гемодинамику и деятельность сердца (Chunzeng L. et al., 1998; Fox K. et al., 2006; Мойбенко А.А. и соавт., 2008). Показанием для триметазидина может быть ишемическая болезнь сердца с острым или хроническим течением (Пархоменко А.Н., 2001; Marzilli M., Klein W.W., 2003; Boden B.E. et al., 2007). Установлено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, триметазидин уменьшает случаи постинфарктной дилатации (Пархоменко А.Н. и соавт., 2006; Пархоменко А.Н., 2008).

Первичная фармакологическая реакция триметазидина осуществляется благодаря угнетению активности 3-ацетилкоэнзима А тиолазы, что ведет к частичному окислению жирных кислот как источника энергии и переключения метаболизма миокарда на окисление глюкозы (Lopaschuk K.G, Pozak R, 1998; Mody F.V. et al., 1998). Следствием реакции может быть предотвращение возникновения внутриклеточного ацидоза при ишемии, перегрузке кальцием, регуляция процессов его аккумуляции, восстановление работы ионных насосов (Fantni E. et al., 1997).

Изменение энергообмена при инфаркте миокарда легли в основу концепции субстратного "переключения", согласно которой активация окисления глюкозы вместо свободных жирных кислот может играть лечебную роль при ишемической болезни сердца (Серкова В.К., 2008).

В механизме действия триметазидина важным аспектом является уменьшение образования ацетил-КоА и НАД-Н, что способствует разблокированию пируватдегидрогеназы и переключению энергетического метаболизма миокарда на утилизацию глюкозы путем более рентабельного получения энергии - гликозида и окислительного декарбоксилирования. Избыток свободных жирных кислот, поступающих в кардиомиоциты, направляется на синтез фосфолипидов и обуславливает мембранопротекторные свойства триметазидина (Лишневская В.Ю., 2008).

В механизме действия этого препарата также важным аспектом является и его способность, особенно в ретардной форме, сохранять энергетический потенциал клетки - уровень АТФ, креатинфосфата, активность креатинфосфокиназы при ишемии, гипоксии, препятствовать гидролизу АТФ (Kay L. et al., 1995; Demaison L. et al., 1995). При этом сокращается выход из кардиомиоцитов креатинфосфокиназы (Opie L.H., Boucher F., 1995; Kantor P.F. et. al., 2000), что способствует уменьшению размера некроза при инфаркте миокарда.

Препарат проявляет антиоксидантные свойства, не являясь скавенджером (Ferrari R., 1990; Hauet T. et al., 1998). Триметазидин опосредованно воздействует, уменьшая активность продуктов свободных радикалов - макрофагов, нейтрофильных гранулоцитов, эен-дотелиоцитов и др. (Пархоменко А.Н., 2008; Maupoil V. et al., 1990).

Определенную роль в защитном действии триметазидина играет его способность влиять на фосфатидилинозитол синтетазу (Асташкин Е.И., Глезер М.Г., 2006). В модельных экспериментах на миометрии крыс определяли способность препарата восстаналивать чувствительность бета2-адренорецепторов к агонисту благодаря аллостерическо-му изменению бета-адренорецепторов, а также активности ферментов, участвующих в дефосфорилировании этих рецепторов.

Триметазидин в дозе 60 мг в сутки оказывает кардиопротективное действие у больных, подвергнутых оперативному вмешательству на сердце, предохраняя миокард от ишемически-реперфузионного повреждения, ускоряя восстановление гемодинамических свойств в послеоперационный период, следствием чего является меньшее число осложнений в виде нарушений ритма (Банах М. и соавт., 2005).

Оригинальный многогранный механизм действия триметазидина определил его эффективность в кардиологической клинике, клинике внутренних болезней и в кардиохирургии.

Была выявлена способность триметазидина улучшать качество жизни (повышать толерантность к физической нагрузке, уменьшать количество приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина, улучшать электрокардиографические показатели).

Повышение толерантности к физической нагрузке при использовании триметазидина связывали с его противоишемическим эффектом. В клинике была подтверждена эффективность препарата при ишемической кардиомиопатии и в случае сочетания с сердечной недостаточностью ІІ - ІІІ ФК (Brottier L. et al., 1990; Терещенко С.Н. и соавт., 1999; Belardinelli R, Purcaro A., 2001).

При этом улучшался клинический статус, изменялся функциональный класс, повышались систолическая и диастолическая функция миокарда, толерантность к физической нагрузке (Cherchia S.L., 2001).

На фоне длительного приема триметазидина по сравнению с контрольной велоэргометрией достоверно увеличился объем выполненной работы, уменьшалась степень депрессии сегмента ST и болевого синдрома (Алмазов В.А. и соавт., 2000). Несмотря на отсутсвие прямого кардиотонического эффекта, триметазидин улучшал сократительную функцию миокарда при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности (Мартынов А.И. и соавт., 2001).

Следует отметить, что улучшение сократимости миокарда благодаря терапии триметазидином связывают с изменением морфофункционального состояния ишемизированных кардиомиоци-тов, уменьшением повреждения клеточной мембраны, активацией аэробного гликолиза, поддержанием синтеза АТФ на уровне, обеспечивающем нормальное сокращение миофибрилл, оптимизацией процесса использования кислорода. Кроме того, триметазидин, воздействуя на апоптоз кардиомиоцитов, препятствует избыточному ремоделированию левого желудочка, которое является основным механизмом развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца в отдаленном периоде, приводя к увеличению фракции выброса (Терещенко С.Н. и соавт., 2002).

На фоне терапии триметазидином в сочетании с эналаприлом в группе больных с метаболическим синдромом и стабильной стенокардией напряжения зарегистрирован хороший клинический эффект в виде достоверного уменьшения количества приступов стенокардии и принимаемых таблеток нитроглицерина за неделю (Петелина Т.И. и соавт., 2005).

Применение цитопротектора триметазидина в дозе 60 мг/сут. безопасно, эффективно и целесообразно для вторичной антиишемической профилактики в послеоперационный период у больных с ишемической дисфункцией левого желудочка, развившейся в результате стенозирующего коронарного атеросклероза (Тепляков В.Т. и соавт., 2004).

В процессе транслюминальной баллонной ангиопластики и стенотирования коронарных артерий возникает интраоперационная ишемия миокарда, активирующая свободнорадикальные процессы в кардиомиоците. На фоне лечения триметазидином (предукталом) и милдронатом в первые сутки после реваскуляризации повышается активность защитных эффектов супероксиддисмутазы, глутадион-пероксидазы, угнетается активность перекисного окисления липидов и повреждающее действие свободных радикалов на кардиомио-циты (Гордеев И.Г. и соавт., 2005).

Триметазидин перед операцией коронарного шунтирования и при проведении ангиопластики, улучшая сократительную функцию миокарда, препятствовал выраженному подъему сегмента ST во время ангиопластики (Fabrani J.N. et al., 1992; Маколкин В.И. и соавт., 2001). Эффективность медикаментозной терапии при "спящем" миокарде с использованием триметазидина сопоставима с реваскуляризацией, оказывая влияние на функцию митохондрий (Guarnieti C., Muscari C., 1993; Guarnieri et al., 1997).

У триметазидина выявлены антиагрегатные свойства, что повышает его эффективность при ишемической болезни сердца. В опытах in vitro в зависимости от дозы препарат ингибирует и агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, кислотой арахидоновой, ингибирует каскад превращений арахидоновой кислоты (Belcher P.R. et al., 1993; Denvynck M.A. et al., 1993).

В генезе дисфункции миокарда при ишемической болезни сердца выделяют необратимые (некроз, фиброз, ремоделирование) и обратимые изменения, которые представлены состояниями "спящий" и "оглушенный" миокард. Общими свойствами для этих состояний является сохранение жизнеспособности клеток, несмотря на нарушение их функции. Под гибернирующим, или "спящим", миокардом понимают состояние дисфункции миокарда левого желудочка в покое, вызванное гипоперфузией, которая исчезает после улучшения коронарного кровоснабжения и снижения потребности миокарда в кислороде. При этом необходимы реваскуляризация и использование метаболических цитопротекторов. Было установлено, что триметазидин восстанавливает сократительную функцию "спящего" миокарда в результате влияния на биохимические показатели, обеспечивая кардиопротекцию на клеточном и субклеточном уровнях (Бузиашвили Ю.И. и соавт., 1999; Belardinelli R., Parcaro A., 2001).

Новый этап фармакологии триметазидина связан с созданием препаратов с модифицированным высвобождением действующего вещества, что позволило сократить число приемов до 2 раз в сутки, достичь эффективной концентрации, которая превышала концентрацию препарата короткого действия, обеспечивала такую концентрацию в утренние часы, когда возрастала степень риска обострений ишемической болезни (Genissel P. et al., 2004; Gupta R. et al., 2005).

Таким образом, препарат, обладая улучшенным фармакологическим профилем и улучшая комплайенс пациентов, позволял проводить комплексную фармакотерапию с другими анти-ангинальными средствами. Результаты исследований ETТIC и др. показали, что добавление к терапии бета-адреноблокаторами триметазидина, обладающего цитопротекторным действием, в большей степени повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает самочувствие пациентов, чем добавление изосорбида динитрата (Michaelides A.P. et al., 1997; Hananiа G. et al., 2002). У больных со стабильной стенокардией с положительной нагрузкой лечение предукталом МR и атенололом было эффективнее, чем атенололом и плацебо (Sellier P., Broustet J. P., 2003). Важно и то, что прием триметазидина уменьшал электрическую нестабильность миокарда у больных с острым инфарктом пиковую концентрацию креатининфосфокиназы и время ее нормализации, конечный систолический объем левого желудочка, частоту возникновения реперфузионных аритмий (Dr. Pasquale Р. et al., 1999).

Предуктал был эффективным в случаях сочетания ишемической болезни сердца с сахарным диабетом (Гаспарян А.Ю. и соавт., 2008). В исследовании TRIMOL-1 продемонстрирована высокая эффективность триметазидина у больных с сахарным диабетом при введении с нитратами, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция (Szwed H. et al., 1999).

Включение в схемы лечения пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией предуктала МВ как дополнения к базисной терапии лизинопри-лом, периндоприлом, эналаприлом, гидрохлортиазидом, метопрололом, нифедипином, изособида-динитратом, повышало клиническую эффективность терапии, улучшало качество жизни больных (Николаев Н.А., 2008).

Препарат хорошо сочетается с антагонистами кальция - нифедипином, дилтиаземом (Dalla Voita S. et al., 1990, Levy S. et al., 1995; Manchandо S.C., Krishnaswami S., 1997), уменьшая число побочных эффектов базисных препаратов (Dentry J.М. et al., 1994). Отмечено синергическое действие триметазидина и пропанолола, при этом сочетании уменьшалось число побочных эффектов пропранолола (Dentry J.M., Leclarg P.J., 1995; Кокурина Е.В. и соавт., 2000).

Триметазидин у больных ишемической болезнью сердца с терминальной почечной недостаточностью существенно увеличивал фракцию выброса (Werbick I.P. et al., 1999).

Следует отметить, что оптимизацию энергетического обмена в миокарде триметазидином и милдронатом считают перспективным подходом к лечению ишемической болезни сердца, что ведет к уменьшению выраженности биохимических, гемодинамических нарушений и определяет метаболическую защиту миокарда.

Целесообразно привести данные о сходстве и различии триметазидина и милдроната, созданного в Латвии и изученного всесторонне через 27 лет после появления триметазидина (1961, фирма "Сервье"), который именуют триметазидином второго поколения (Калвиньш И.Я., 2002). Результаты сравнительного сопоставления триметазидина и милдроната представлены в таблице № 9 (Кал-виньш И.Я., 2002).

Можно заключить, что антиишемическое действие триметазидина и милдроната основано на переключении энергоснабжения миокарда с жирных кислот на аэробный гликолиз и ограничение ацидоза. Однако милдронат отличается наличием дополнительных положительных эффектов, которые открывают широкие возможности для его применения в профилактике и лечении недостаточности кровообращения (Карпов Р.С. и соавт., 1991; Винничук СМ., 1991; Недоши-вин А.О. и соавт., 1999а и б). Кроме того, цитопротективное действие милдроната делает возможным его использование при лечении заболеваний легких, особенно бронхиальной астмы (Губерман С.Л., Шекети О.И., 1990; Компанеец И.А., Трескунов В.К., 1990; Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., 1990), для купирования синдрома алкогольной абстиненции, а также для лечения целого ряда патологических состояний, механизм возникновения которых связан с ограничением снабжения тканей кислородом (Калвиньш И.Я., 2002).

Таким образом, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что милдронат (фирма "Grindex", Латвия) может быть перспективным лекарственным средством и его дальнейшее применение и изучение с позиций доказательной медицины представляет значительный интерес.