Амилоидоз

Амилоидоз — заболевание, при котором в тканях организма откладывается амилоид, представляющий из себя сложный белково-полисахаридный комплекс. Результатом заболевания часто становится атрофия и склероз паренхимы, а также недостаточность органов. Поскольку поражение почек возникает при большинстве видов системного амилоидоза, эта болезнь рассматривается медиками в группе болезней почек.

• Эпидемиология
• Классификация (виды) амилоидоза
• Патогенез и патоморфология
• Симптомы амилоидоза
• Почечные симптомы
• Диагностика амилоидоза
• Лечение амилоидоза
• Прогноз

Эпидемиология

В странах СНГ на 50000 заболеваний фиксируется минимум 1 случай. Некоторые формы заболевания бывают только в некоторых странах. В странах бассейна Средиземного моря встречается, к примеру, средиземноморская семейная лихорадка. А в Португалии, Японии, Италии и Швеции фиксируют случаи семейной амилоидной полиневропатии. Больным амилоидозом часто за 30 лет.

Классификация (виды) амилоидоза

Номенклатурный комитет Международного союза иммунологических обществ в 1993 году разработал классификацию, по которой системный амилоидоз делится на:

• вторичный при хронических воспалительных заболеваниях или средиземноморской семейной лихорадке
• первичный, связанный с миеломной болезнью
• у пациентов, находящихся на плановом гемодиализе
• наследственно-семейный

У людей пожилого возраста развивается часто локализованная форма заболевания:

• старческий А. предсердий
• при болезни Альцгеймера
• при инсулиннезависимом сахарном диабете

Патогенез и патоморфология

Основа амилоидных депозитов — фибриллы. Полученный из фибрилл очищенный амилоид является белком. Амилоидогенез завершается образованием фибрилл амилоида в межклеточном матриксе, что вызвано конформапионными изменениями в белках-предшественниках в результате наследственных или приобретенных мутаций с дестабилизацией и агрегацией белковых молекул.

Амилоидогенез является процессом, на который влияет множество факторов, которые различны при разных видах амилоидоза. АА-амилоидный белок образуется путем неполного расщепления амилоидогенных фенотипов белка-предшественника 5АА протеазами. Усиливают АА-отложения в тканях гликозаминогликаны межклеточного матрикса.

В патогенезе семейной амилоидной полинейропатии основную роль играет мутация в гене транстиретина. В патогенезе любой из форм амилоидогенеза важны возрастные факторы. При амилоидозе почек сначала патологическому влиянию подвергаются клубочки, хотя амилоид формируется и в перитубулярной, интерстициальной, васкулярной зонах.

Симптомы амилоидоза

Долгий период рассматриваемое заболевание может проходить без каких-либо симптомов. Проявления зависят от расположения амилоидных отложений, биохимического типа амилоида, длительности заболевания, степени распространенности амилоидных отложений в органах, наличия осложнений заболевания. В основном наблюдается ряд симптомов, объясняющихся поражением нескольких определенных органов.

Почечные симптомы

Для АА- и А1-амилоидоза типично вовлечение в патологический процесс, что и называется амилоидозом почек. Этот амилоидоз бывает при болезни Альцгеймера и семейной амилоидной полиневропатии. Симптоматика минимально проявляется легкой протеинурией, максимально — развернутым нефротическим синдромом с «большой»/массивной протеинурией, гиперлипидемией (в виде нарушения баланса ЛП, гиперхолестеринемии и пр.), гипопротеинемией, отечным синдромом.

Отеки отсутствуют, если амилоидом инфильтрированы надпочечники и есть гипонатриемия. Антериальная гипертензия фиксируется только в 25 случаях из 100 и реже. В основном АГ бывает при длительно существующем АА-амилоидозе. Что касается сопутствующих тубулярных дисфункций, может наблюдаться почечный диабет и канальцевый ацидоз. Не исключено развитие тромбоза почечных вен.

Внепочечные проявления

При А1-амилоидозе (а в редких случаях и при АА-амилоидозе) может произойти развитие амилоидоза сердца. Он зачастую проявляется рестриктивной кардиомиопатией. Основные симптомы:

• аритмии
• сердечная недостаточность (СН)
• кардиомегалия

Редко фиксируют выпотный перикардит. У лиц от 80 лет часто бывает локализованный амилоидоз предсердий. Поражение желудочно-кишечного тракта может быть при двух вариантах:

1. амилоидный процесс непосредственно вовлекает органы

2. возникают опосредованные изменения  вследствие амилоидной инфильтрации регионарных нервных волокон

При А1-амилоидозе может возникнуть макроглоссия. Об этом говорит увеличение языка в размерах, при пальпации он плотный. Амилоидоз желудка имеет связь с опухолеподобной инфильтрацией его стенки, потому требуется отличительная диагностика заболевания с раком желудка. Амилоидная инфильтрация пищевода вызывает ригидность нижнего пищеводного отдела и расстройства его двигательной активности.

Вероятен амилоидоз кишечника, при котором развивается синдром нарушенного всасывания. Изолированная форма этой болезни проявляется, как опухоль. Основные симптомы при этом непроходимость кишечника и боль в его области. Диагноз ставится уже при проведении хирургического вмешательства. Амилоидоз печени типичен для большей части типов заболевания. Печень становится больше в размерах, более плотной. Пальпация обнаруживает ровность и безболезненность края печени. Когда болезнь развивается, обнаруживают синдром портальной гипертензии. Редко бывает грубые нарушения функций печени, чаще встречается умеренный холестаз.

При амилоидозном вовлечении других органов вероятны желудочно-кишечные кровотечения на всех уровнях ЖКТ, обычно они сильно выражены. Амилоидоз поджелудочной железы неопытные медики могут спутать с таким заболеванием как хронический панкреатит. Типичны такие симптомы как диспепсические явления и тупая боль под ребрами в левом боку.

Проявлением средиземноморской семейной лихорадки может быть полисерозит. При инфильтрации амилоидом поперечной ладонной связки запястья со сдавлением проходящего под ней срединного нерва возникает запястный туннельный синдром. В 1-3 пальцах кисти — боль, как и в лучевой стороне IV пальца. Снижается силы мышц кисти и чувствительность кончиков пальцев. При АА-амилоидозе такого не бывает.

Симметричный полиартрит с утренней скованностью при амилоидозе похож по проявлениям на ревматоидный. Если амилоидом инфильтрированы мышцы, может быть зафиксирована псевдомиопатия. Поражения кожи имеют вид полупрозрачных восковидных папул или бляшек на лице, шее, в зонах естественных складок. Такого симптома как зуд нет. Могут быть кровоизлияния в бляшки. При А1-амилоидозе может произойти развитие геморрагического синдрома.

Диагностика амилоидоза

Для диагностирования важно иметь результаты биопсии. Обнаруживают амилоидные массы (проводят классическое окрашивание на амилоидоз конго красным, далее изучают в поляризованном свете), далее проводят иммуногистохимическую идентификацию состава амилоидных фибрилл. Также врачи проводят иммуноэлектрофорез и электрофорез мочи и сыворотки крови, чтобы обнаружить А1-амилоидоз.

Рассматриваемый диагноз медики предполагают, если у больных находят протеинурию, и если данное лицо причисляется к группе риска (с миеломной болезнью, ревматоидным артритом, туберкулезом, бронхоэктатической болезнью, лепрой). Исключить амилоидоз необходимо при наследственно-семейных синдромах, которые проявляются нефропатией, периферической невропатией или кардиопатией.

Лабораторные исследования

Проводят общий анализ мочи. Про амилоидоз говорит содержание белка в моче от микроальбуминурии до массивной протеинурии нефротического уровня. Редко находят гематурию. Если есть лейкоцитурия, она не массивная, не имеет связи с проходящей параллельно инфекцией. Цилиндры восковидные, гиалиновые, реже зернистые, дают резко положительную окраску Шифф-йодной кислотой, но не обладают метахромазией при окраске.

По причине  массивной протеинурии появляется гипопротеинемия. Могут обнаружить лейкоцитоз, типично повышение СОЭ. При хронической почечной недостаточности фиксируют анемию, она может быть связана также с воспалительным процессом в хронической форме.

Инструментальные исследования

Проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки и подкожной жировой клетчатки. Амилоидные массы при этом находят в 70 случаях из 100. В начале развития амилоидоза биопсия почки дает возможность выявить аморфные гиалиновые массы в мезангии и утолщение базальной мембраны. При развитии заболевания находят диффузный внеклеточный эозинофильный материал.

Проводят иммунофлюоресцентное исследование, электронную микроскопию. При эхокардиографии определяется симметричное утолщение стенок левого желудочка, межжелудочковой перегородки, проявления диастолической дисфункции. Камера ЛЖ уменьшена или нормальных размеров. Такой метод диагностики как ЭКГ обнаруживает аритмии, блокады проводящей системы (могут быть на разных уровнях), низкий вольтаж зубцов. Применяется также ультразвуковая диагностика, определяющая размеры почек. Они могут быть нормальные или увеличенные.

Дифференциальная диагностика

Болезни, с которыми дифференцируют амилоидоз, могут быть различными, в зависимости от основных клинических проявлений. Дифдиагностика при нефротическом синдроме сложная. Он при амилоидозе развивается не резко. При гломерулонефрите же он может отмечаться в самом начале болезни. Но нужно помнить, что в части случаев амилоидозе нефротический синдром также может проявиться в дебюте заболевания. Провоцирующие факторы:

• травма
• переохлаждение
• вакцинация
• прием лекарственных средств
• присоединившийся тромбоз почечных вен

При развитии хронической почечной недостаточности нефротический синдром сохраняется. На стадии развития ХПН различия в симптоматике заболеваний почек становятся совсем небольшими. При дифференциальной диагностике нужно выявить средиземноморскую семейную лихорадку, миеломную болезнь, хронические воспалительные болезни. Амилоидоз стоит подозревать при высокой протеинурии в сочетании с увеличенными или нормальными размерами почек.

Амилоидоз сердца нужно подозревать во всех случаях сердечной недостаточности, которая не пропадает при адекватной терапии, особенно при пожилом возрасте больного. Синдром запястного канала и макроглоссия — нередкие признаки А1-амилоидоза у пожилых больных, но они могут возникать при гипотиреозе и многих других заболеваниях. При плотном отеке кожи кистей проводят дифдиагностику склеродермии и амилоидоза.

Лечение амилоидоза

Основные патогенетические принципы лечения:

• лизис тканевых амилоидных структур
• ингибирование синтеза амилоида и профилактика отложения его в тканях
• ограничение синтеза предшественника амилоида

Медикаментозное лечение

Терапия должна начинаться с влияния на основное заболевание. При активном лечении ревматоидного артрита цитостатиками (хлорамбуцилом, циклофосфамидом, метотрексатом, азатиоприном) амилоидоз появляется реже. Эти же лекарственные средства при уже существующем амилоидозе влияют на уменьшение количества и степени проявления симптомов. Снижается протеинурия и стабилизируются почечные функции.

Первичный амилоидоз и миеломную болезнь лечат при помощи химиотерапии. Это может быть сочетание лечения  преднизолоном и мелфаланом. Но эффективность не такая, как медикам хотелось бы. Потому на данный момент разрабатываются новые методы лечения. Среди последних разработок в этом направлении стоит назвать антрациклиновые препараты, которые эффективно подавляют амилоидогенный клон плазматических и В-клеток. Применят также сверхвысокие дозы мелфалана в целях эрадикации этого клона и последующим восстановлением кроветворения пересадкой аутологичных стволовых клеток.

Предполагают ингибирующее действие колхицина на синтез предшественников АА-амилоида. При средиземноморской семейной лихорадке врач может назначить колхицин, если заболевание находится на ранней стадии. Но при уже сформировавшемся амилоидозе почек он мало поможет. Сегодня изучается эффект колхицина, применяемого при вторичном АА-амилоидозе почек.

На ранних стадиях АА-амилоидоза врач может назначить терапию аминохинолиновыми производными (хлорохином по 0,25-0,5 г/ сут длительно). Но контролируемые исследования не доказали эффективности препарата. Некоторые исследователи предлагают применять для терапии амилоидоза диметилсульфоксид внутрь. Начинают с дозы 10 мл 1% раствора диметилсульфоксида 3 раза в сутки. Если пациент нормально переносит препарат, дозу нужно повышать постепенно до 100-200 мл 3-5% раствора в сутки.

Гемодиализ

При развитии хронической почечной недостаточности назначается плановый гемодиализ. Врачи склоняются в основном к перитонеальному диализу, потому что он создает условия для выведения бета2-микроглобулина. Выживаемость больных с амилоидозом почек, находящихся на гемодиализе, ниже, чем у больных ХПН с вызванной другими причинами.

Трансплантация почек

Этот метод лечения актуален при заболевании АА-амилоидозом (обязательное условие: успешная терапия фоновой болезни) и А1-амилоидозом почек на стадии хронической почечной недостаточности. Выживаемость в таких случаях ниже, чем при других патологиях почек. Это объясняется серьезными внепочечными поражениями органов, в основном касательно сердца и сосудов. Рецидив амилоидоза в трансплантате фиксируют часто, но на общий прогноз это влияет очень мало.

Трансплантация печени

Трансплантированная печень не вырабатывает предшественник амилоида — транстиретин, в результате проявления АТТР-амилоидоза уменьшаются.

Прогноз

Пациенты с амилоидозом могут умереть от развития почечной или сердечной недостаточности. После развития ХПН больные живут 1-12 месяцев. После развития сердечной недостаточности выживаемость в основном на протяжении 4 месяцев. При вторичном амилоидозе прогноз лучше, чем при А1-амилоидозе. При любом типе заболевание протекает тяжелее у людей в солидном возрасте.