Болезнь Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) - редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение метаболизма меди и накопление ее в печени и других внутренних органах. Заболевание протекает с преимущественным поражением печени и ЦНС, вовлечением в патологический процесс органа зрения и почек. Оно встречается с частотой 1:200000, передается отцами-носителями соответствующего гена аутосомально-рецессивно. Гетерозиготы по болезни Вильсона составляют около 1% клинически здоровых лиц. Они являются носителями патологического аллеля и могут обнаруживать аномалии метаболизма меди. При рецессивном наследовании заболевают 25% сыновей родителей-носителей дефектного гена, а 50% становятся здоровыми носителями. У большинства больных симптомы заболевания обнаруживаются в возрасте от 5 до 30 лет.

5% абсорбированной в кишечнике меди, суточная потребность которой составляет 2-5 мг в день, транспортируется в форме лабильного комплекса с альбумином и 95% - в форме комплекса с одним из у-глобулинов сыворотки крови, синтезируемым печенью - церулоплазмином, который обладает ферментативной оксидазной активностью. При болезни Вильсона наблюдается увеличение абсорбции меди в кишечнике, снижение ее экскреции с желчью и увеличение суточной экскреции с мочой. Инкорпорация меченой меди в белок ограничена, хотя синтез этого белка не нарушен. Это объясняет низкий уровень церулоплазмина в крови у 85-95% больных.

Избыток абсорбированной в кишечнике и не связавшейся с церулоплазмином меди откладывается в первую очередь в печени, где образуется комплекс с цитоплазматическими белками печеночных клеток. Концентрация меди в ткани печени, в норме составляющая 16-30 мкг на 1 г сухой ткани, у больных достигает 3000 мкг/г еще до появления клинических и патоморфологических признаков болезни. Накопление меди в печени, закономерно наблюдаемое при холестазе любой этиологии, никогда не превышает 200 мкг/г, а уровень церулоплазмина плазмы у большинства этих больных нормальный. Токсическое действие меди на ткань печени на начальных предцирротических стадиях заболевания может проявляться в форме хронического неспецифического реактивного гепатита, жировой дистрофии печени или ХАГ, при котором в перипортальных пространствах наряду с воспалительной инфильтрацией нередко обнаруживаются тельца Мэллори. Далее развивается цирроз печени, обычно макронодулярного типа.

После перенасыщения депо медь высвобождается из гепатоцитов, накапливаясь преимущественно в серых ядрах головного мозга, почках и роговой оболочке глаз. При быстром поступлении больших количеств меди в кровь развивается значительная купремия, и медь фиксируется на мембране эритроцитов, образуя комплексы с белками, которые тормозят активность аденозинтрифосфатазы и провоцируют развитие гемолитической анемии. Накопление меди в ЦНС сопровождается симметричным размягчением ткани головного мозга в области оболочки чечевидного ядра, часто с образованием кистозных полостей, иногда с размягчением хвостатого ядра, таламуса и коры мозга.

Болезнь Вильсона-Коновалова относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным латентным течением на начальных стадиях и большим полиморфизмом клинической картины. Среди больных несколько преобладают мужчины, но у женщин заболевание проявляется раньше. Выделяют три стадии болезни:

• I - латентную с неспецифическими морфологическими изменениями печени или мелко- или среднекапельный жировой дистрофией;
• II - ХАГ;
• III - цирротическую стадию.

Возможно длительное субклиническое течение, при котором в пунктатах печени находят некрозы единичных гепатоцитов, жировую инфильтрацию, перипортальный фиброз.

У больных с клинически латентным течением диагноз ставят при выявлении характерных изменений показателей метаболизма меди:

1. снижения уровня церулоплазмина плазмы (< 0,2 г/л),
2. часто в сочетании со снижением концентрации свободной меди крови (норма 13,4-24,4 мкмоль/л) вследствие снижения фракции меди, связанной с церулоплазмином, и повышения (> 100 мкг/сут.) экскреции меди с мочой.

Патогномонично наличие роговичного кольца Кайзера-Флейшера шириной около 2 мм вследствие накопления серовато-коричневого с зеленоватым оттенком содержащего медь пигмента кнутри от лимба на задней поверхности роговицы. Оно лучше всего выявляется с помощью щелевой лампы.

У большинства больных определяют гепатомегалию и более чем у 50% - спленомегалию. 5% больных моложе 35 лет с картиной ХАГ неясной этиологии страдают болезнью Вильсона-Коновалова. Поэтому у всех молодых больных ХАГ целесообразно определение показателей обмена меди. Гепатит может протекать с астенизацией, желтухой, болью в животе и диспепсическими явлениями, гипераминотрансфераземией, гипоальбуминемией и умеренной гипергаммаглобулинемией. Часто наблюдают удлинение протромбинового времени, геморрагический диатез, гемолиз. Возможен костно-суставной синдром с остеопорозом или остеомаляцией, поражением коленных суставов и позвоночника. Поражение почек проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, увеличением концентрации мочевины и креатинина крови. Часто наблюдается нарушение реабсорбции на уровне проксимальных канальцев и в связи с этим гипераминоацидурия, гиперкальциурия, гиперфосфатурия, нарастание экскреции с мочой мочевой кислоты и натрия. Возможно поражение дистальных канальцев с развитием почечного канальцевого ацидоза. Описаны больные, у которых болезнь Вильсона-Коновалова дебютировала картиной острого гепатита или фульминантной печеночной недостаточности с явлениями гемолиза, развившейся после гриппоподобного эпизода или периода диспепсических нарушений. Начальным проявлением болезни может быть также острая почечная недостаточность, обусловленная массивным гемолизом.

Конечная стадия болезни Вильсона-Коновалова - стадия сформированного цирроза печени, чаще макронодулярного, с накоплением меди в перипортальных пространствах и вдоль фиброзных септ. Цирроз часто сопровождается гиперспленизмом с тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом.

Ранние неврологические проявления болезни у взрослых - тремор и дизартрия, напоминающая скандированную речь, непроизвольные резкие повороты головы и взгляда в ту же сторону, нарушения координации движений, эсобенно заметные при ходьбе, дисфагия, дистония.

Прогноз при поздней диагностике болезни Вильсона-Коновалова всегда неблагоприятен, так как патогенетическая терапия D-пеницилламином (купэенил), начатая на стадии цирроза печени, не вызывает обратного развития юртальной гипертензии и гиперспленизма.

Таким образом, болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) - это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением связывания меди, что приводит к циррозу печени, дегенерации базальных ганглиев, зеленовато-коричневой пигментации на роговице (кольца Кайзера-Флейшера). Поражение печени может проявляться одним из четырех вариантов: острый гепатит, фульминантный (злокачественный) гепатит, хронический активный гепатит или ранний цирроз печени. Быстрое высвобождение меди из печени при злокачественном гепатите вызывает возникновение характерной для данной патологии гемолитической анемии. Двигательные нарушения типичны и характеризуют поражение нервной системы. Напротив психические нарушения многообразны и проявляются асоциальным поведением, шизофренией, неврозами, деменцией. При проведений лабораторных тестов определяется снижение уровня церулоплазмина в крови, повышение суточной экскреции меди, повышение содержания меди в печени при биопсии. Лечение заключается в связывании избытка меди D-пеницилламином, либо триэтилентетраминдигидрохлоридом (триентин). При злокачественном течении заболевания может быть произведена ортотипическая пересадка печени.