Первичный билиарный цирроз печени

Первичный билиарный цирроз печени - аутоиммунное заболевание печени, проявляющееся в виде малосимптомного хронического деструктивного негнойного холангита, проходящее стадию холестаза, которая завершается формированием цирроза.

Первичный билиарный цирроз - холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, которым чаще страдают женщины в возрасте 40-60 лет.

Первичный билиарный цирроз привлекает большое внимание в связи с ростом заболеваемости и отсутствием существенных сдвигов в выяснении этиологии, патогенеза и возможностей терапии болезни. В настоящее время достоверно установлена неинфекционная природа первичного билиарного цирроза и ведущее значение в его патогенезе аутоиммунных клеточных реакций по типу «трансплантат против хозяина». Роль трансплантата играет собственная печень больного. Поражение печени при первичного билиарного цирроза может быть результатом аномальной иммунной реакции, направленной против антигенов гистосовместимости (HLA) клеток дуктулярного эпителия. При реакции отторжения печеночного трансплантата, обусловленной несовместимостью HLA-антигенов пересаженной печени и хозяина, у донора развивается хронический негнойный деструктивный холангит, неотличимый от наблюдаемого при первичном билиарном циррозе. У больных первичным билиарным циррозом отмечено преобладание генотипов HLA-DR₃, DR₄ или DR₂. Белки серии DR определяют тип иммунного ответа.

При первичном билиарном циррозе выявляется недостаточность иммунной супрессорной системы, которая может служить маркером генетической предрасположенности.

Антигены, абсорбируемые из желчи или эпителия желчных канальцев, встречаясь с циркулирующими антителами, вызывают образование перидуктулярных гранулем при первичном билиарном циррозе. Таким образом, за явления холестаза при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе печени ответственны аутоиммунные процессы.

Несмотря на иммунный генез, лечение иммунодепрессантами (преднизолон, азатиоприн) в противоположность аутоиммунному ХАГ вызывает умеренный симптоматический, в основном «отбеливающий» эффект, т.е. снижается интенсивность желтухи и зуд кожных покровов. Иммунодепрессанты не приостанавливают прогрессирование первичного билиарного цирроза и способствуют развитию одного из серьезных осложнений - остеопороза.

Первичный билиарный цирроз болеют преимущественно женщины (соотношение женщин и мужчин составляет 10:1), чаще в возрасте 35 лет и старше. Первичный билиарный цирроз составляет 6-12% среди всех циррозов печени.

При первичном билиарном циррозе мелкие внутрипеченочные желчные протоки вовлекаются в гранулематозные реакции с постепенной их облитерацией и исходом в цирроз. При первичном билиарном циррозе воспалительная аутоиммунная деструкция мельчайших внутрипеченочных желчных ходов сопровождается блокадой выделения желчи и поступлением ее составных частей в кровь, сочетается с перипортальным гепатитом, ступенчатым некрозом гепатоцитов и развитием фиброзных септ, распространяющихся от портальных трактов к центру дольки. Эти процессы определяют прогрессирование начальной стадии заболевания - хронического холестатического гепатита в цирроз печени сначала септального, а затем макронодулярного типа.

Первоначально были описаны 4 последовательные морфологические стадии эволюции первичного билиарного цирроза:

1. Стадия негнойного деструктивного холангита.
2. Стадия дуктулярной пролиферации с новообразованием желчных канальцев и последующей их деструкцией, что сопровождается разрушением пограничной пластинки портальных трактов воспалительными инфильтратами, ступенчатыми некрозами перипортальных гепатоцитов и холестазом (желчные тромбы в перипортальных канальцах).
3. Стадия рубцевания со значительным уменьшением воспалительной реакции и числа внутридольковых и междольковых желчных канальцев и развитием исходящих из портальных трактов в дольку фиброзных септ в сочетании с выраженным холестазом.
4. Терминальная стадия - развитие узлового или смешанного типа цирроза печени с холестазом на фоне резкого обеднения паренхимы печени желчными канальцами. Симптомы заболевания нарастают постепенно, проявляясь кожным зудом с желтухой и без нее.

Наиболее типичным начальным симптомом первичного билиарного цирроза, наблюдаемым у 50-64% больных, является зуд кожи, вначале интермиттирующий, а затем постоянный, усиливающийся после ванны и в ночное время. Нередко зуд, продолжающийся от полугода до 5-10 лет (до появления холестатической желтухи), бывает единственным симптомом болезни и может не сопровождаться гепатомегалией, желтухой или астеновегетативным синдромом. В связи с этим больные часто лечатся по поводу почесухи, нейродермита, аллергических заболеваний кожи, чесотки.

Между тем стойкий зуд кожи должен в первую очередь наводить на мысль о возможности заболевания внутренних органов, а не кожи. Зуд наблюдается не только при холестазе, но и у 50% больных при лимфогранулематозе, полицитемии и других миелопролиферативных заболеваниях. Поражение печени уже на данной стадии подтверждается у большинства больных повышенной более чем в 2-3 раза активностью щелочной фосфатазы и лейцинаминопептидазы сыворотки крови, часто имеет место гиперхолестеринемия и гипераминотрансфераземия. Зуд кожи при первичном билиарном циррозе обусловлен раздражением кожных рецепторов не экскретируемыми печенью желчными кислотами, которые поступают в кровь из пораженных внутрипеченочных желчных путей. Нарушение секреции желчи ведет к снижению всасывания в кишечнике абсорбции витамина D и развитию остеопороза, остеомаляции и стеатореи.

Начальными симптомами могут быть повышение СОЭ, боль в области правого подреберья, иногда с лихорадкой, появление кожных ксантелазм в области век, ладоней, локтей и ягодиц, боль в суставах и мышцах. Темно-коричневая пигментация кожи (меланодермия), сначала в области лопаток, а затем диффузная, имеет место у 53% больных уже на начальных стадиях болезни. Умеренно выраженная гепатомегалия на начальной стадии заболевания отмечается у 50% больных, спленомегалия обычно развивается на поздних стадиях. Медленно нарастающая холестатическая желтуха с умеренной на начальной стадии конъюгированной гипербилирубинемией может быть одним из первых симптомов у 50-60% больных. Продолжительность болезни достигает 20-25 лет и более.

Для развернутых стадий первичного билиарного цирроза характерны быстрое ухудшение состояния больного, интенсивная желтуха с мучительным кожным зудом и следами расчесов на коже, кожные ксантомы и ксантелазмы (у 50% больных), гепатомегалия, часто со спленомегалией, гиперспленизмом и другими симптомами портальной гипертензии; ахоличный стул, содержащий следы стеркобилина и темнокоричневая моча (с положительной реакцией на билирубин). Часто наблюдаются разнообразные поражения кожи: сходные с витилиго очаги депигментации на серовато-коричневом фоне, папулезная и везикулезная сыпь. «Кожные» симптомы цирроза печени - телеангиэктазии и ладонная эритема при первичном билиарном циррозе, как правило, отсутствуют. На поздних стадиях первичного билиарного цирроза часто развиваются остеомаляция, остеопороз и периостальное новообразование кости (увеличение концевых фаланг пальцев - барабанные палочки). Остеопороз выражен в позвоночнике, ребрах и костях таза и нередко сопровождается компрессионными переломами нижнегрудных и поясничных позвонков, ребер и трубчатых костей. Интенсивная боль в позвоночнике является симптомом поздних стадий первичного билиарного цирроза.

Зуд кожи в терминальной стадии часто ослабевает или исчезает при прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности. Пигментация кожи усиливается, определяется плотный отек кожи как при склеродермии. Гистологически выявляется гиперкератоз. Нарушение секреции желчи ведет к атрофии ворсинок тонкой кишки и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов A, D, Е, К. По мере нарастания холестаза прогрессирует креаторея, остеопороз с последующей остеомаляцией и патологическими переломами, ксерофтальмия и геморрагический синдром. Разрушение твердой пластинки зубов приводит к их расшатыванию и выпадению. Печень становится огромной и часто занимает правое и левое подреберье, увеличивается селезенка, появляется варикозное расширение вен пищевода и желудка (портальная гипертензия), но асцит наблюдается редко и только в терминальной стадии. Больные умирают при явлениях печеночно-клеточной недостаточности, которую могут инициировать осложнения первичного билиарного цирроза: портальная гипертензия, язвенные кровотечения, переломы костей. К поздним осложнениям первичного билиарного цирроза относят редкое развитие карциномы печени, нередко первичноый билиарный цирроз сопутствует желчнокаменная болезнь.

Для билиарного цирроза закономерна системность поражения, проявляющаяся преимущественным изменением экзокринных желез: слезных, слюнных, поджелудочной железы, почек (гломерулонефрит - тубулоинтерстициальный нефрит) и сосудов (васкулиты) различных органов.

Синдром Шьегрена выявляется у 70-100% больных первичным билиарным циррозом при наличии выраженного холестаза. Сухой кератоконъюнктивит характеризуется сухостью и ощущением песка в глазах, отсутствием слезотечения, затем развивается ксеростомия (сухость во рту). Полигландулярный синдром проявляется атрофическим гастритом, дуоденитом, внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, мальдигестией, мальабсорбцией и последующей стеатореей. В возникновении этого синдрома играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие IgM, и перекрестные иммунные реакции, обусловленные общностью антигенов желчных протоков, слюнных желез, почек. Характерны также для полигландулярного синдрома дуоденостаз, папиллит, гипотония тонкой кишки.

Изменения костей проявляются резорбцией костной ткани и системным остеопорозом и остеомаляцией. Легочный синдром при первичном билиарном циррозе проявляется картиной пневмосклероза и фиброзируюшего альвеолита. Экзокринные нарушения могут проявляться гипер- и гипотиреозом, аменореей, дисменореей, недостаточностью гипоталамуса, гипофункцией коры надпочечников.

Сопутствующие заболевания при первичном билиарном циррозе преимущественно аутоиммунной природы: ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, миастения, целиакия у взрослых. Иммунодефицит у больных с первичным билиарным циррозом на фоне длительной иммунодепрессивной терапии связывают с высокой частотой возникновения новообразований внепеченочной локализации (рак молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря, бронхокарцинома, альвеолярный рак, рак толстой кишки, лимфома Ходжкина).

При лабораторных исследованиях часто находят выраженную гипохромную или нормохромную анемию, повышенную СОЭ, значительную конъюгированную билирубинемию (> 170 мкмоль/л), гиперфосфатаземию (нередко > 1000 мкмоль/л), гиперхолестеринемию до 12-17 ммоль/л и более (в конечной стадии заболевания уровень холестерина крови снижается до нормы или ниже ее), гиперпротеинемию, выраженную диспротеинемию с увеличением концентрации ß- и у-глобулинов крови, умеренную гипераминотрансфераземию.