Печеночная энцефалопатия и кома

Печеночная энцефалопатия - это комплекс часто обратимых в начальной и необратимых в конечной стадии психических и нервно-мышечных нарушений, обусловленных тяжелой печеночной недостаточностью. Этот синдром чаще всего развивается при хронической печеночной недостаточности, характерной для поздних стадий цирроза печени, а также при острой печеночной недостаточности, обусловленной массивным печеночным некрозом у больных молниеносными формами острого вирусного гепатита, синдроме Рейе, тяжелом остром алкогольном гепатите, острых токсических гепатитах, обусловленных медикаментами, пищевыми или промышленными ядами, и у больных эндогенными токсическими гепатозами - после операции отключения тонкой кишки и при острой жировой печени беременных. При циррозе печени печеночную энцефалопатию как предстадию печеночной комы следует рассматривать в качестве самостоятельного клинического синдрома, в то время как нервно-психические нарушения у больных циррозом наблюдаются на протяжении многих месяцев и даже нескольких лет и не трансформируются в кому. Нередко симптомы печеночной энцефалопатии под влиянием лечения уменьшаются или полностью временно исчезают на короткий или длительный срок.

Энцефалопатия является результатом токсического влияния на центральную нервную систему продуктов метаболизма азотистых соединений, у здоровых людей инактивируемых печенью. Подтверждением этому являются экспериментальные данные и выраженный эффект лечения, направленного на нейтрализацию и выведение из организма больного токсических белковых метаболитов в начальных стадиях энцефалопатии и комы.

Печеночная энцефалопатия может осложнять печеночную недостаточность почти при всех известных острых и хронических заболеваниях печени: острых вирусных гепатитах, токсических гепатитах, обтурации желчных путей и холангите, хроническом активном гепатите и др. Наиболее часто печеночная энцефалопатия встречается при заболеваниях, сопровождающихся прогрессирующим уменьшением функционирующей паренхимы печени, в большинстве случаев в результате некрозов гепатоцитов.

К факторам, способствующим развитию печеночной энцефалопатии при печеночной недостаточности, относят:

• чрезмерное употребление алкоголя и лекарств, оказывающих гепато- и церебротоксическое действие (туберкулостатические, седативные, снотворные и анальгезирующие средства);
• наркоз, операции, в том числе наложение портокавального анастомоза;
• острые и обострение хронических инфекционных заболеваний;
• пищеводно-желудочно-кишечные кровотечения;
• перегрузка пищевым животным белком;
• парацентез с эвакуацией большого количества асцитической жидкости;
• нерациональное применение диуретических средств;
• метаболический алкалоз;
• почечная недостаточность и др.

У больных циррозом печени печеночная энцефалопатия может развиваться в связи с активацией патологического процесса в печеночной паренхиме, сопутствующими бактериальным перитонитом, тромбозом воротной вены и другими осложнениями.

Роль основных токсинов играют аммиак и ароматические аминокислоты, а также метионин, меркаптаны, образуемые при метаболизме метионина в кишечнике, производные фенола и индола, жирные кислоты. Уровень этих соединений в крови при печеночной энцефалопатии обычно повышен. Аммиак образуется в толстой и отчасти тонкой кишке микроорганизмами из мочевины, аминокислот (метионина) и при переваривании белков, в основном животного происхождения; в почках - при дезаминировании аминокислот, главным образом глутамина, и в мышцах при физических нагрузках путем окислительного дезаминирования адениловой кислоты. Метаболизм аммиака и аминогрупп аминокислот в цикле Кребса-Гензелента с образованием мочевины и глутамина происходит почти исключительно в печени во время первого пассажа крови, оттекающей из кишечника, поэтому у здоровых в крови иногда определяются лишь следы аммиака.

Гипераммониемия и гипераминоацидемия у больных циррозом печени обусловлена двумя факторами:

1. развитием коллатеральных внутри- и внепеченочных портокавальных анастомозов, по которым обогащенная аммиаком и другими токсинами кишечного происхождения венозная портальная кровь попадает в систему большого круга кровообращения, «уклоняясь» от метаболического печеночного процесса;
2. нарушением мочевинообразующей функции гепатоцитов.

Уровень гипераммониемии у 90% больных циррозом печени достоверно коррелирует со степенью тяжести и развитием печеночной энцефалопатии. Не всегда при печеночной энцефалопатии наблюдается гипераммониемия, поскольку аммиак в большом количестве из крови может поступать в ткани головного мозга, мышц, вызывая гипераммонигестию, которая является одной из главных причин развития печеночной энцефалопатии, так как аммиак обладает выраженным токсическим действием по отношению к тканям.

Согласно унитарной гипотезе патогенеза печеночной энцефалопатии, подтвержденной в эксперименте и клинической практике, гиперинсулинемия и обусловленная гипераммониемией гиперглюкагонемия при циррозе печени вызывают гиперкатаболизм белка и повышенное использование в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин, изолейцин), составляющих около 20% всех аминокислот в белках пищи и более 60% аминокислот, поступающих в системное кровообращение. Интенсивный метаболизм аминокислот с разветвленной боковой цепью в мышечной ткани сопровождается поступлением из мускулатуры в кровь значительных количеств ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и метионина, у здоровых метаболизируемых печенью. Гипераммониемия и снижение уровня аминокислот с разветвленной боковой цепью в плазме крови, использующих аналогичную с ароматическими аминокислотами транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер, способствуют пассажу в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, являющихся предшественниками адренергических церебральных нейротрансмиттеров - дофамина и норадреналина. Аммиак соединяется с глутаминовой кислотой с образованием глутамина. Глутамин удаляется из ЦНС посредством транспортной системы, которая функционирует путем обмена, поэтому увеличение скорости выхода аммиака также сопровождается нарастанием транспорта из крови ароматических аминокислот.

Избыток субстрата - ароматических аминокислот - вызывает торможение ферментативной системы, в норме превращающей тирозин в ДОФА& - диоксифенилаланин, который трансформируется в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм исходных соединений протекает с образованием ложных нейротрасмиттеров, сходных по структуре с истинными адренергическими нейротрансмиттерами, которые замещают последние на уровне нервно-мышечных синапсов, но с меньшей в 50 раз эффективностью проведения нервного импульса. Накопление в ЦНС ложных нейротрансмиттеров (октопамин, фенилэтиламин, тирамин, фенилэтиноламин), а также продукта метаболизма триптофана - серотонина, являющегося нейротрансмиттером с преимущественно ингибиторным эффектом, приводит к развитию печеночной энцефалопатии. Следствием нарушения адренергической иннервации могут быть снижение периферического сосудистого сопротивления, увеличение ударного объема сердца, открытие венозно-артериальных шунтов в результате неадекватной вазоконстрикции. Возникает дефицит кровоснабжения жизненно важных органов и повышенная чувствительность ЦНС больных к токсическим и стрессорным воздействиям.

Повышение концентрации ароматических аминокислот и снижение содержания аминокислот с разветвленной боковой цепью в крови и цереброспинальной жидкости - типично для цирроза печени.

Соотношение валин + лейцин + изолейцин/фенилаланин + тирозин + триптофан у здоровых равно 3-3,5; при печеночной энцефалопатии снижается до 1,5 и ниже. Со степенью тяжести печеночной энцефалопатии коррелируют уровни свободного триптофана плазмы и октопамина мочи. Теория ложных нейтротрансмиттеров подтверждается также терапевтическим эффектом применяемых при печеночной энцефалопатии аминокислотных смесей, обогащенных аминокислотами с разветвленной цепью или их кетоаналогами и дефицитными в отношении ароматических аминокислот. Данные о терапевтическом эффекте предшественников дофамина - L-дофа (леводопа) противоречивы. Леводопа в сочетании с лактулозой, неомицином способствуют регрессии нервно-мышечных расстройств - атаксии, дискоординации движений, нарушению осанки при хронической, рефрактерной к лечению, печеночной энцефалопатии (приобретенная гепатоцеребральная дегенерация невильсоновского типа).

Как уже указывалось, патогенез печеночной энцефалопатии связывают с нарушением метаболизма аммиака, меркаптанов, фенолов и жирных кислот. Изменения концентраций этих веществ были зарегистрированы у больных печеночной энцефалопатией, которая вызывалась у животных в эксперименте введением этих же веществ в кровоток. Главное значение в патогенетическом отношении имеет аммиак, поскольку даже у больных без поражения печени с портокавальными шунтами энцефалопатия прогрессирует или регрессирует в зависимости от содержания аммиака в крови. Высокая корреляция была обнаружена между степенью тяжести энцефалопатии и содержанием а-кетоглутарата в ликворе у больных печеночной энцефалопатией. Гипераммониемия хотя и является необходимым условием возникновения печеночной энцефалопатии, но для ее развития одного избытка аммиака недостаточно. Аммиак и меркаптаны, аккумулирующиеся в организме при печеночной энцефалопатии, поступают в основном из пищеварительного канала. О важной роли меркаптанов в патогенезе печеночной энцефалопатии свидетельствуют результаты наблюдения за больными циррозом печени, получавшими метионин: у них развивалась энцефалопатия и появлялся «печеночный» запах изо рта. При этом печеночная энцефалопатия регрессировала после отмены гепатотоксичного метионина или назначения перед приемом метионина антибиотиков широкого спектра действия, которые угнетают рост протеолитической кишечной флоры и способствуют снижению образования в толстой кишке гепатотоксичных продуктов распада пищевых белков, в том числе и метионина.

В последние годы было показано, что накопление аммиака и меркаптанов в крови вызывает быстрое прогрессирование печеночной недостаточности вследствие их выраженного угнетающего действия на регенерацию гепатоцитов.