Атеросклероз, лечение атеросклероза

Атеросклероз представляет собой вариабельную комбинацию изменений интимы артерий (в отличие от артериол), состоящую из очагового накопления липидов, сложных углеводов, крови и кровяных веществ, фиброзной ткани, кальциевых отложений и связанную с изменениями в медии (ВОЗ, 1985).

В настоящее время ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания наносят основной ущерб здоровью населения мира. В связи с тем, что атеросклероз является основной причиной ишемической болезни сердца и цереброваскулярной болезни, его диагностика, лечение и профилактика представляются весьма важными.

Все наиболее значимые теории и гипотезы патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух концепций. Одна исходит из того, что к развитию атеросклероза приводят липиды и некоторые белки (например, фибриноген плазмы крови) и, таким образом, начало атеросклероза «вносится» в артериальную стенку из крови. Согласно другой концепции, первопричиной развития атеросклеротического процесса являются изменения клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки под воздействием различных факторов.

Об имбибиции, инфильтрации и перфузии липоидов как процессах, приводящих к изменению артерий при атеросклерозе, писали многие ведущие ученые XIX в. (Вирхов Р., Ашофф Л., Доерр Ф.). Эти же идеи вошли в инфильтрационную теорию Н. Н. Аничкова (1915, 1935), согласно которой высокое содержание в пище холестерина приводит к развитию атеросклероза. В дальнейшем возникла так называемая тромболипидная теория патогенеза атеросклероза (Duguid J., 1946; Mustard J., 1961), согласно которой липиды, накопившиеся в артериальной стенке, каким-то образом «притягивают» к себе фибрин, который в свою очередь обладает способностью захватывать липиды. Допускалась также возможность заноса липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.

Достаточно сторонников имеет теория повреждения эндотелия артериальной стенки, играющего роль защитного барьера в отношении развития атеросклероза. Повреждение эндотелия вследствие воздействия гемодинамических факторов, токсинов, образования тромбов и других причин способствует проникновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артериальную стенку и только в местах ее повреждения. Это понимал и Н. Н. Аничков, который впоследствии дополнил инфильтрационную теорию патогенеза новой теорией, названной инфильтрационно-комбинационной, где учитывались состояние сосудистой стенки, наличие гипертонии и других факторов.

Перекисная теория придает определенное значение перекисям липидов, образующимся в результате свободнорадикального окисления ненасыщенной жирной кислоты в ß-положении фосфолипидного компонента липопротеинов, а также образующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержащих окисленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестерина, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызывать первичное повреждение интимы и усиливать атеросклеротический процесс.

Американский ученый Е. Benditt (1974) предложил моноклональную теорию, согласно которой атеросклеротическое поражение можно рассматривать как доброкачественно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими веществами окружающей среды.

Согласно "мембранной» теории" (Jackson R., Gutto A., 1976), эфиры холестерина, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный бислой мембраны и могут рассматриваться как защитная для клетки форма избыточного холестерина. Если же способность клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, то начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь образующихся клеток.

Согласно аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза, развиваемой А. Н. Климовым и др. (1980, 1985, 1987, 1995), запуск атеросклеротического процесса вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Подобные аутоиммунные комплексы характеризуются рядом особенностей. Они вызывают повреждение эндотелия и тем самым ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку; продлевают циркуляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью; оказывают цитотоксическое действие, откладываясь и фиксируясь в стенке артерий. Существует в настоящее время и вирусная гипотеза происхождения атеросклероза (вирус Эпштейна-Барр).

Основными липидами плазмы крови человека являются триглицериды, фосфолипиды, эфиры холестерина. Это эфиры длинноцепочечных жирных кислот, входящие в состав липопротеинов и присутствующие в плазме также в свободной (неэстерифицированной) форме. Депо жирных кислот служит жировая ткань, их утилизация происходит в печени и мышцах, куда они транспортируются в форме свободных жирных кислот. Триглицериды представляют собой эфиры жирных кислот и глицерина. В печени и жировой ткани синтез триглицеридов осуществляется по глицерофосфатному пути, а в тонкой кишке - за счет непосредственной эстерификации всасываемых из пищи моноглицеридов. В тонкой кишке происходит образование и так называемых эндогенных триглицеридов, однако их главным источником является печень, откуда они секретируются в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Основные фосфолипиды плазмы - фосфатидилхолин (лецитин) и сфингмомиелин, синтезируемые главным образом печенью. Холестерин - стерин, содержащий стероидное ядро из четырех колец и гидроксильную группу. Свободный холестерин является компонентом всех клеточных мембран, основной формой присутствия холестерина в большинстве тканей. Ранней стадией синтеза холестерина является превращение ацетата в мевалоновую килоту. Ферментом, определяющим скорость этого процесса, является 3-гидрокси-З-метилглуторат-коэнзим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза), работает по принципу обратной связи. Желчные кислоты - основные метаболиты холестерина - синтезируются в печени.

В организме существуют три пула холестерина. Быстро обменивающийся пул представлен холестерином липопротеинов плазмы, эритроцитов, печени, кишечника и некоторых других органов и содержит 20-25 г чистого холестерина. К промежуточному пулу относится холестерин периферических тканей (кожа и жировая ткань), содержит около 10-12 г. Наибольшее количество холестерина находится в медленно обменивающемся пуле (скелетные мышцы и стенки сосудов) - 35-37 г. Независимо от количества холестерина, поступающего с пищей, усваивается в среднем 35-40%. В норме уровень общего холестерина плазмы крови варьирует от 4 до 6,5 ммоль/л, однако, в отличие от уровня триглицеридов, не возрастает резко после потребления жирной пищи.

Все липиды (кроме свободных жирных кислот) попадают в плазму в форме макромолекулярных комплексов, называемых апопротеинами. Эти комплексы содержат специфические белковые компоненты - аполипопротеины (апопротеины или просто апо), взаимодействующие с фосфолипидами и свободным холестерином и образующие полярную наружную оболочку, экранирующую расположенные внутри неполярные триглицериды и эфиры холестерина.

Аполипопротеины выполняют следующие функции:

1. взаимодействуя с фосфолипидами, помогают солюбилизировать эфиры холестерина и триглицериды;
2. регулируют реакции липидов и липопротеинов с ферментами, такими как липопротеинлипаза и печеночная липаза;
3. связываются с рецепторами на поверхности клеток, определяя места захвата и скорость деградации других компонентов, в частности холестерин.

Аполипопротеины А (апо AI и апо АII) - основные белковые компоненты липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Апопротеин В (апо В) различается гетерогенностью и молекулярной массой. Так, апо В100 обнаруживается в хиломикронах, ЛПОНП и липопротеинах низкой плотности (ЛПНП); апо В48 - только в хиломикронах. Три индивидуальных апопротеина относятся к апопротеину С и являются основными компонентами ЛПОНП и минорным компонентом ЛПВП. Апопротеин Е поступает в плазму преимущественно в составе новосинтезированных ЛПВП. Кроме того, выделяют апо D, апо AI-V, апо(а).

В связи с различным участием в атерогенезе выделяют различные классы липопротеинов. Хиломикроны являются самыми крупными липопротеинами (диаметр от 100 до 1000 нм) и содержат преимущественно триглицериды. Их основной функцией является перенос пищевых триглицеридов из кишечника, где происходит их всасывание, в кровяное русло. ЛПОНП (пре-ß-липопротеины) схожи по составу с хиломикронами, но меньших размеров (от 25 до 100 нм), содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина, фосфолипидов и белка. ЛПОНП образуются, в основном, в печени и служат для переноса эндогенных триглицеридов. ЛПНП (ß-липопротеины) - класс липопротеинов плазмы, переносящих холестерин. От ЛПОНП они отличаются значительно более низким содержанием триглицеридов и присутствием только одного апо В100 из разнообразных аполипопротеинов, обнаруживаемых в ЛПОНП. ЛПВП (а-липопротеины) по плотности подразделяются на ЛПВП2 и ЛПВПЗ. Более 90 % белка ЛПВП представлено апо А. ЛПВП синтезируются в печени и тонкой кишке. Они играют ведущую роль в удалении тканевого холестерина. Апо(а) крупнее ЛПНП, но обладают по сравнению с ними большей плотностью и имеют электрофоретическую подвижность, свойственную ЛПОНП.

Изучение рецепторов к ЛПНП и генетически детерминированных изменений их функционирования, обусловленных мутацией генов, позволило выделить наследственные формы дислипидемий. И если при гетерозиготных формах уменьшается количество рецепторов к ЛПНП, то при гомозиготных они полностью отсутствуют. Сегодня известны не только генные нарушения, связанные с дефектом рецепторов к ЛПНП, но и мутации генов, кодирующих апо-белки. От апо-белков зависит транспортировка липидов, они меняются при атеросклерозе.