Принципы лечения злокачественных опухолей ребер у детей (Обзор литературы)

Резюме

Злокачественные опухоли ребер (ЗОР) представляют собой редкую патологию в детском возрасте и характеризуются агрессивным течением, высокой частотой раннего метастазирования и рецидивирования. Опухоли семейства саркомы Юинга (ОССЮ) составляют до 95% всех случаев ЗОР у детей. Остальные 5% ЗОР составляют хондросаркома (ХС), остеосаркома (ОС), фибросаркома (ФС), первичная лимфома кости (ПЛК), которые чрезвычайно редки у детей, в литературе встречаются единичные публикации по данной проблеме. При лечении ОССЮ ребер у детей применяется комплексный подход с использованием полихимиотерапии (ПХТ), оперативного вмешательства, лучевой терапии (ЛТ). В связи с малым числом наблюдений оптимальные программы лечения ЗОР детского возраста неизвестны, требуется дальнейшее изучение данной проблемы.

Ключевые слова: дети, ребра, лучевая терапия, оперативное вмешательство, полихимиотерапия, саркома Юинга.

В детском возрасте первичные ЗОР составляют 4–6% всех новообразований скелета [2; 3; 4; 11; 12; 14; 19; 20]. Наиболее часто встречаются ОССЮ, составляющие до 95% всех ЗОР у детей [2; 17; 18]. Термин «опухоли семейства саркомы Юинга» появился в конце 90-х гг. прошлого века и объединил классическую саркому Юинга (СЮ), периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль (primitive neuroectodermal tumor - PNET) и опухоль Аскина. В 1979 г. Askin F. B. et al. впервые описали злокачественную мелкокруглоклеточную опухоль торакопульмональной зоны, характеризующуюся крайне агрессивным местным ростом, склонностью к локальным рецидивам и признаками нейроэктодермальной дифференцировки, что позволило отнести ее в группу PNET. Еще в начале 90-х гг. XX века опухоль Аскина, СЮ и PNET рассматривались многими авторами как различные нозологические единицы. Однако в конце 90-х гг. прошлого века несколькими исследователями была доказана общность происхождения данных опухолей, характеризующихся наличием единой специфической транслокации t(11,22) или t(21,22): методами молекулярно-генетической диагностики в ткани опухоли были обнаружены химерные гены EWS-FLY или EWS-ERG, образующиеся в результате данной транслокации.

Биологическое поведение, прогноз и терапевтические подходы едины для всех вариантов ОССЮ [14; 19]. Другие гистологические типы опухолей, такие, как хондросаркома (ХС), остеосаркома (ОС), в детском возрасте крайне редко поражают ребра, составляя не более 4% ЗОР. В мировой литературе имеются единичные наблюдения поражений ребер у детей такими опухолями, как фибросаркома (ФС), злокачественная фиброзная гистиоцитома (ЗФГ), первичная лимфома кости, ангиосаркома, солитарная плазмоцитома. Общая частота этих опухолей не превышает 1% всех ЗОР детского возраста [7; 8; 9; 17].

Агрессивность биологического поведения ЗОР, представленных саркомами высокой степени злокачественности, выражается в их быстром местном росте и метастазировании, преимущественно гематогенном. Различная чувствительность отдельных нозологических единиц ЗОР к полихимиотерапии (ПХТ), лучевой терапии (ЛТ) обусловливает разную тактику лечения [17].

Лечение ОССЮ ребер

Высокая чувствительность к ЛТ была установлена J. Ewing - первым исследователем, охарактеризовавшим саркому Юинга [20]. ЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 50–60 Гр длительное время (20–60_е гг. прошлого века) была единственным методом лечения ОССЮ ребер. Оперативные вмешательства в случае локализации ОССЮ в грудной стенке/ребрах не применялись по нескольким причинам. Во-первых, несмотря на применение высоких доз ЛТ, редко удавалось уменьшить размеры опухоли и достичь ее операбельности. Во-вторых, часто наблюдалось быстрое возобновление роста опухоли вскоре после окончания ЛТ. В-третьих, выполнить обширную резекцию грудной стенки у детей в первой половине прошлого века технически было практически невозможно. С развитием детской анестезиологии и реанимации стали возможными такие операции. Однако попытки хирургического удаления опухоли даже после ЛТ, как правило, заканчивались неудачей: при гистологическом исследовании операционного матерала по линии резекции практически в 100% случаев обнаруживались опухолевые клетки, что приводило к развитию локального рецидива. Кроме того, была отмечена высокая частота метастатических рецидивов, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) детей с локализованными ОССЮ, получивших лечение с применением только локального контроля (ЛТ, операция), не превышала 10% [9; 17]. Наличие субклинических метастазов на момент первоначальной диагностики было доказано отсутствием длительно выживших детей с метастатическими ОССЮ [9]. В начале 60-х гг. прошлого века применение цитостатиков в монохимиотерапии, а затем в комбинации коренным образом улучшило результаты лечения детей с ОССЮ: 5-летняя ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) повысились с 10% до 40–70% [6]. Исследованиями, проведенными в 60–70_х гг. XX века, были определены цитостатики, наиболее активные в лечении ОССЮ: винкристин, циклофосфамид, дактиномицин, адриамицин. Общепринятой стала комбинация VAC (винкристин + адриамицин + циклофосфамид), в которую часто включали дактиномицин [9; 11; 12; 16; 20].

Этими же исследованиями была установлена большая эффективность применения цикловой ПХТ повышенными дозами цитостатиков с интервалом между курсами в 3 нед по сравнению с длительным еженедельным назначением стандартных доз препаратов. Однако ОВ и БРВ детей с поражением ОССЮ осевого скелета (кости таза, позвонки, ребра, лопатка, ключица) были ниже, чем при локализации опухоли в конечностях, не превышая 40–50% [9; 11; 16; 19; 20]. Определение оптимальных режимов лечения, позволивших повысить выживаемость детей с ОССЮ ребер, было затруднено крайне малым количеством наблюдений [9; 20]. В отечественной и зарубежной литературе нам встретились лишь единичные публикации по данной проблеме. В них исследователи обращают внимание на некоторые особенности ОССЮ ребер.

Во-первых, для ОССЮ ребер характерна высокая частота большого объема опухоли (более 100–200 см3), по этому показателю они уступают только ОССЮ костей таза [18]. Во-вторых, близкое расположение ребер ко многим важным органам и тканям грудной клетки, таким, как, сердце, легкие, диафрагма, печень, позвонки, магистральные сосудисто-нервные стволы, технически существенно усложняет оперативное вмешательство и затрудняет проведение ЛТ. Многие исследователи в работах 60–80 х гг. отмечали, что часто не удавалось выполнить радикального удаления опухоли, несмотря на обширные резекции грудной стенки, диафрагмы, легких и перикарда [9; 20]. Также обращалось внимание на невозможность ограничить повреждающее действие ЛТ только на патологически измененные ткани, вследствие чего отмечалась высокая частота таких осложнений, как кардиомиопатии, склероз коронарных артерий, фиброз легких, деформации грудной стенки [1; 11; 12; 13; 15; 16; 20].

В-третьих, наличие такой анатомической структуры, как плевральная полость, обусловливает возможность диссеминации по ней опухолевых клеток имплантационным путем. В таком случае выполнить радикальное оперативное вмешательство практически невозможно. Применение стандартных режимов ПХТ не обеспечивает достаточной для уничтожения опухолевых клеток концентрации цитостатиков в плевральной жидкости.

Единственным способом контроля заболевания внутри плевральной полости считается проведение ЛТ на весь гемиторакс. Многие исследователи в дополнение к классической градации ОССЮ на локализованную и метастатическую формы отдельно выделяли так называемую региональную (местнораспространенную) форму, под которой подразумевали обширное распространение внекостного компонента опухоли по плевральной полости и/или обнаружение опухолевых клеток при цитологическом исследовании пунктата плевральной жидкости [9; 11; 14; 19; 20].

Необходимо отметить, что, несмотря на сложные топографические взаимоотношения ребер с окружающими структурами и большой объем внекостного компонента, частота попыток оперативного удаления первичного очага до начала ПХТ при поражении ребер была выше, чем при любой другой локализации ОССЮ [18]. Данный подход нельзя признать правомерным, так как он ассоциирован с высокой частотой нерадикальных операций.

Поиск тактики лечения ОССЮ ребер проводился по нескольким направлениям. Исследователи пытались установить необходимый объем оперативного вмешательства, оптимальное время его проведения, способ пластики дефекта грудной стенки, оценить эффективность режимов ПХТ, определить показания к проведению ЛТ. Характеристика групп пациентов, режимы ПХТ и результаты лечения представлены в табл. 1, режимы и осложнения ЛТ.

Первой работой, посвященной проблемам лечения ОССЮ ребер у детей и выполненной на относительно большом клиническом материале, была публикация P. R. Thomas [20].

Исследователь сообщил результаты лечения 36 пациентов с ОССЮ ребер в 1973–1978 гг. в рамках исследования IESS_I (США). Отмечена низкая частота выполнения радикальных операций (8 из 25 оперированных больных, 32%), что объясняется, возможно, проведением операции до начала ПХТ. Обращает внимание, что не предпринимались повторные операции типа "second look". ЛТ проводилась на всю длину ребра, так как выполнялись операции в объеме резекции грудной стенки. При такой тактике локального контроля отмечена высокая частота неметастатических рецидивов - 5 (20%), в том числе 4 (16%) - локальных и 1 (4%) - региональный (рецидив в плевральной полости). Выживших детей с метастатической формой ОССЮ ребер не было. Получены хорошие результаты лечения пациентов с местнораспространенной формой ОССЮ - 5-летняя БРВ составила 50%, что может быть объяснено малым количеством больных. Автор не привел данных о способах замещения дефектов грудной клетки. В исследовании наблюдалась высокая частота осложнений ЛТ: таковые развились у 17 (47,2%) больных в виде кардиомиопатии, сколиоза и деформации грудной клетки, постлучевого пневмонита.

J. L. Grosfeld et al. [9] сообщили результаты лечения 7 детей с ОССЮ ребер в 1974-1987 гг. в детском госпитале James Whitcomb Riley, США. Все больные прошли комбинированный локальный контроль (операция + ЛТ), операция проводилась до начала ПХТ. Объем операции включал обязательное удаление пораженного ребра (экзартикуляция) и резекцию соседних ребер/грудной стенки. Во всех случаях применялись комбинированная пластика синтетическими протезными материалами (Marlex, Prolen, Gortex) и перемещенными лоскутами широчайшей или передней зубчатой мышц.