Возможности проведения генетического консультирования при болезни Альцгеймера

А.Д. Садовник

Быстро развиваются усилия, направленные на раскрытие роли генетических факторов в этиологии и формировании риска развития болезни Альцгеймера (БА). Данные этих исследований следует с осторожностью использовать при проведении генетического консультирования. Эта консультация должна быть индивидуализированной для каждой семьи. В отношении внедрения практики молекулярно-генетического тестирования (и до некоторой степени диагностического тестирования) в большинстве случаев мы не можем проводить такое консультирование с достаточной точностью и в необходимом объеме, особенно если учитывать потенциальное социальное, юридическое, психологическое, этическое и моральное значение получаемой при этом информации. Тем не менее накопленные к настоящему времени данные о роли наследственных факторов при БА позволяют в определенных случаях проводить генетическое консультирование при тесном сотрудничестве генетиков и клиницистов в специализированных центрах для пациентов с БА.

Для большинства заболеваний документальное описание и интерпретация семейной истории (по возможности и молекулярно-генетические данные) не просты в анализе. Это прежде всего относится к заболеваниям с поздним началом, таким как БА.

Клиническая генетика сегодня стала медицинской специальностью. В США клинические генетические исследования и генетические консультации осуществляют консультанты, прошедшие соответствующую специализацию и имеющие степень "master degree" [27].

Общепризнано, что при генетическом консультировании необходимо учитывать, что БА характеризуется этиологической гетерогенностью с участием различных генетических факторов. Причинные или существенные в плане риска развития генетические мутации были обнаружены в семьях с ранними формами БА при аутосомно-доминантном типе наследования. Эти мутации локализованы в гене предшественника амилоидного белка (АРР) на 21-й хромосоме [9, 17, 18], гене пресенилина 1 (PS1) на 14-й хромосоме [29, 32, 35] и гене пресенилина 2 (PS2) на 1-й хромосоме [12, 13]. Предполагается наличие и других генетических факторов, но их роль пока не доказана, например мутация в кодоне 360 гена аполипопротеина A-IV (ароA-IV) [7], в гене митохондриальной ДНК, кодирующим цитохром С-оксидазу I и II [15]. Многие другие факторы находятся в процессе идентификации [20]. Наиболее доказанным для риска развития БА считается вклад гена аполипопротеина Е (apoE), локализованного на 19-й хромосоме [5, 21, 28].

Несмотря на то что предсказать будущее потомства на основе наличия специфической семейной генетической мутации (например, в генах АРР, RS1 или RS2) можно лишь в очень редких случаях, в последнее время общественность, особенно в США, все чаще требует генетического консультирования и тестирования. Тем большая ответственность лежит на специалистах, которые должны постоянно объяснять, что до сих пор нет определенных генетических или биологических факторов, которые могли бы предсказать развитие БА [34].

Важной стороной проблемы генетического консультирования является определение границ раскрытия медицинской информации. Вопрос о том, должен ли знать обследуемый о результатах генетических исследований, является сугубо индивидуальным. Он решается конфиденциально с участием как специалиста по генетическому консультированию, так и психолога. Нет единого мнения относительно того, следует ли сообщать семейную генетическую информацию членам семьи, у которых повышен риск развития заболевания [2]. В связи с этим особое значение приобретает осознание того, что в современной науке понимается под генетическим консультированием.

В данной публикации под генетическим консультированием понимается:

• выявление в популяции или семье практически здорового индивидуума, но имеющего определенный(е) генотип(ы), который(е) связан(ы) с фактором(ами) повышенной предрасположенности к БА или является(ются) таковым(и).

Генетическое тестирование в диагностике и скрининге

Молекулярно-генетическая информация может быть использована в диагностике и при скрининге пациентов с уже установленным диагнозом, а также при исследовании группы риска. Но что означает "группа риска развития БА"? Прежде всего это группа лиц, у которых уже имеется семейная предрасположенность, т.е. в семьях которых уже были случаи БА. Если на медицинскую генетику смотреть более широко, то определение "лица из группы риска" может быть распространено на всю популяцию. Тем не менее с учетом наших знаний на данный момент времени дискуссия о рамках генетического тестирования для выявления риска БА сейчас обоснованно ограничена членами семей с БА. Сказанное относится прежде всего к случаям с поздним началом заболевания.

Генетическое тестирование и диагноз болезни Альцгеймера

Генетическое тестирование при раннем дебюте семейной БА может вносить существенный вклад в диагностику заболевания [3, 6, 8]. Это весьма важно, ибо в настоящее время диагноз БА является преимущественно клиническим. Но и в том случае, если данные генетического тестирования станут в будущем использоваться для установления диагноза БА, каждый пациент или его представитель вправе располагать полной информацией о самом методе и, естественно, о полученных результатах.

Молекулярное тестирование при скрининге для выявления болезни Альцгеймера в случае отсутствия симптоматики

Генетический скрининг при БА в основном, как уже говорилось, более оправдан при позднем дебюте заболевания и в идеале в этих случаях может способствовать раннему вмешательству, которое позволит предотвратить либо отсрочить появление симптоматики и/или эффективно лечить заболевание (хотя следует признать, что пока эффективного лечения таких заболеваний, как БА, нет [14, 30]).

Говоря о "скрининге позднего дебюта" при БА, нужно отметить, что в некоторых редких случаях для семей с идентифицированной семейно-специфической мутацией молекулярно-генетическая пренатальная диагностика БА весьма возможна. Однако, несмотря на технические возможности, большинство клинических генетиков считают, что пренатальная диагностика БА даже в такой ситуации маловероятна. Тем не менее молодой человек, имеющий семейно-специфическую мутацию, вправе получить консультацию о риске наследования этой мутации его детьми. Серьезная проблема для генетиков встает при решении вопроса о прерывании беременности. В этом случае дебюта заболевания у родившегося человека скорее всего не будет в течение нескольких десятилетий, но ведь весьма вероятно, что в будущем появятся методы эффективного предотвращения и лечения этого заболевания (и соответствующие потенциальные случаи болезни должны быть выявлены). В целом же сейчас рассмотрение вопросов "скрининга позднего дебюта" предпочтительнее возможного "пренатального скрининга".

Существуют две категории генетического скрининга БА: предварительное генетическое тестирование (ПГТ) и определение генетического риска (ОГР).

Предварительное генетическое тестирование - это исследование генетического (наследственного) материала у человека без клинической симптоматики, которое с определенной вероятностью (но никогда с точностью 100%) может "предсказать" развитие БА у этого человека.

Сегодня ПГТ может быть рекомендовано лицам из очень немногих семей: если в семейном анамнезе имеются случаи БА с ранним началом заболевания (обычно до 60 лет); тем, у кого болезнь передается по аутосомному типу наследования. В этих очень редких семьях (менее 10% от всех случаев БА) специфическая генетическая мутация имеется у всех членов семьи [9, 12, 32]. В таких семьях ПГТ можно предложить для их здоровых членов (обычно это родственники первой степени родства, имеющего мутацию больного) с целью определения наличия или отсутствия специфичной для семьи мутации. Наличие этой мутации при отсутствии клинических симптомов повышает риск развития БА с 25-50% (при аутосомно-доминантной модели) до 100%. Отсутствие такой мутации при отсутствии клинических симптомов снижает риск развития БА с 25-50%, характерных для аутосомно-доминантного типа наследования, практически до нуля. Должен тем не менее учитываться и тот факт, что до сих пор до конца неясна пенетрантность идентифицированных мутаций при БА [33]. Неясно также, какую роль играет взаимодействие факторов генетических и негенетических (окружающей среды). Пока неизвестно, влияют ли на пенетрантность возраст, наличие или отсутствие ароЕ4 [31]. Речь идет о том, что отсутствие семейной мутации не защищает человека от развития БА (или другой деменции).

Определение генетического риска или скрининг (ОГР/С) - это идентификация факторов (фактора) генетического риска, которые могут потенциально увеличивать шанс развития БА. В отличие от ситуации с ПГТ наличие генетических факторов риска не увеличивает риск БА до реальных 100%, а отсутствие таких факторов не снижает его до 0%. БА может развиться как при наличии, так и в отсутствие генетических факторов риска [1, 4]. Наиболее документированным генетическим фактором риска для БА является аллель ароЕ4, локализованный на 19-й хромосоме. Ген ароЕ имеет 3 аллеля (Е2, Е3, Е4) с возможной комбинацией в 6 генотипов: Е2/Е2, Е2/Е3, Е2/Е4, Е3/Е3, Е3/Е4, Е4/Е4. Исследования различных изоформ подтверждают ассоциацию между Е4 и БА [5, 21]. Хотя соответствующее генотипирование может иметь значение при дифференциальной диагностике деменции [3, 16, 25] и выделении групп риска, его нельзя использовать для ПГТ при БА [3, 4, 9, 11, 19, 23, 25, 26]. Возможность использования генотипирования ароЕ4 для фармакологических целей должна быть дополнительно оценена как с биологической, так и с этической точки зрения [22, 24].

Клиническое применение. Если ориентироваться на лиц, подлежащих генетическому консультированию, то их можно разделить на подгруппы:

• члены семей с аутосомно-доминантной БА и идентифицированной семейно-специфической мутацией;
• члены семей с аутосомно-доминантной БА без идентифицированной семейно-специфической мутации;