Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных миопатий

С.С. Шишкин, Н.И. Шаховская, И.Н. Крахмалева
Медико-генетический научный центр РАМН, Москва; Московская областная детская психоневрологическая больница

К группе наследственных нервно-мышечных заболеваний в настоящее время относят около 100 различных нозологических форм, которые объединяют наличие в симптоматике мышечной слабости (генерализованной или захватывающей ограниченное число мышц) при сниженных либо отсутствующих сухожильных рефлексах и генетическая природа [1, 4, 9]. Первичные миопатии (ПМ) выделяют среди этих болезней в особую большую подгруппу в соответствии с выявляемым уровнем поражения так называемых двигательных единиц. Установление уровня поражения в значительной степени обеспечивается применением электромиографического анализа, биохимических исследований и других методов диагностики.

Для уточнения диагноза отдельных нозологических форм внутри подгруппы ПМ традиционно используют клинические критерии: возраст начала заболевания, темпы прогрессирования дистрофии, преимущественную вовлеченность тех или иных мышечных групп, тип наследования болезни и идентификацию мутировавшего гена [9, 10, 17].

С развитием молекулярной и биохимической генетики стало возможным выявление конкретной мутации, являющейся причиной болезни у определенных членов отягощенной семьи, а также установление первичного биохимического дефекта, обусловленного отсутствием или повреждением соответствующего белка [4, 9, 17]. Благодаря этому были решены многие вопросы классификации хорошо известных форм ПМ. Например, стало очевидным, что причинами миодистрофии Дюшена (МДД) и миодистрофия Беккера (МДБ) являются мутации одного и того же гена дистрофина и что миодистрофия Эрба-Рота представляет целую группу болезней, вызываемых мутациями минимум в 10 разных генах.

Со времени первых описаний наиболее часто встречающихся форм ПМ многими авторами отмечался генерализованный характер поражения мышечной системы в развернутой стадии болезни, что вполне согласовалось с генетической природой этих заболеваний. Действительно, генетический дефект, имеющийся во всех клетках организма, очевидно, и должен проявляться там, где по условиям дифференцировки клеток данный ген экспрессируется, в частности во всех мышечных клетках [4, 7, 8]. Однако в последнее десятилетие стали накапливаться сведения о ПМ, для которых характерно локальное поражение отдельных групп мышц при очень малых изменениях и даже практически полной сохранности других мышц. К таким формам можно отнести кардиомиопатии, глазобульбарные миопатии и различные дистальные миопатии [4, 23].

Подобная избирательность вовлечения отдельных мышц в дистрофический процесс, возникший из-за генерализованного генетического дефекта, явно нуждается в рациональном осмыслении. В некоторых случаях, например при большинстве изолированных кардиомиопатий, избирательный характер поражения вполне логично объясняется тем, что причинами этих болезней являются дефекты генов, специфически экспрессирующихся только в сердечной мышце [25, 56]. Однако причины локальных поражений при других формах (в частности, при дистальных миопатиях) не столь очевидны. Более того, и у больных с генерализованным дистрофическим процессом, вызванным ПМ, часто обнаруживается разновременная и несимметричная вовлеченность разных мышечных групп [4, 10, 17]. В частности, отмечалось, что у больных МДД/МДБ в дистрофический процесс практически не вовлекаются мышцы глазной щели (extraocular muscles) [24, 45].

При наблюдении за 205 пациентами с МДД примерно у трети мы отмечали преимущественное ослабление мышц одной ноги при существенно меньшем поражении мышц другой, что приводило к резким нарушениям походки, развитию контрактур в более слабой конечности и как следствие к потере опорности на эту ногу [5, 10].

Анализ клиники изученных случаев МДД выявил 5 основных вариантов течения болезни.

Наша выборка включала 38 пациентов с идентифицированными делециями в дистрофиновом гене, но попытки обнаружить корреляции какого-либо варианта течения болезни с характером мутации (размером делеции, вовлеченностью определенных экзонов или групп экзонов) не дали определенных результатов [5]. Более того, отсутствие корреляций между типом мутации и клиническим течением демонстрировало сравнение больных со сходными мутациями. В частности, существенные различия в клинике МДД наблюдались у 6 больных с делециями экзона 44. Среди этих пациентов у одного (8 лет, изолированная делеция экзона 44) было достаточно тяжелое течение МДД с ранним началом в возрасте 3 лет, быстрой потерей способности к ходьбе (в 6,5 лет), развитием кошингоидного синдрома и отставанием психического развития, а у двух других также с изолированной делецией экзона 44 (возраст 13 и 14 лет) заболевание характеризовалось сравнительно медленным развитием, и они сохраняли способность к ходьбе даже после 11-летнего возраста. Это позволяет считать, что изолированная делеция 44 сама по себе не детерминирует жестко вариант течения МДД, следовательно, можно предполагать, что какие-то иные (возможно, эпигенетические), вторые факторы обусловили крайне тяжелую клинику у первого больного и относительно более мягкое течение болезни у двух других.

Одним из косвенных доводов в пользу гипотезы об участии вторых факторов в патогенезе МДД можно считать встретившиеся в нашей выборке отдельные семейные случаи, когда у больных МДД братьев были разные варианты клиники заболевания. В качестве примера приводим данные о двух братьях из семьи, проживающей в Оренбургской области.

Больной А., 13 лет. В 7 лет появились жалобы на нарушения походки и мышечную слабость. Установлен диагноз МДД. В 10 лет утратил способность ходить. При обследовании: генерализованная мышечная слабость, сниженная масса тела, сколиоз, контрактуры голеностопных, коленных и других суставов. Интеллект сохранен.

Больной С., 12 лет. В 6 лет возникли жалобы на нарушения походки и мышечную слабость, одновременно отмечалась избыточная масса тела. Установлен диагноз МДД. Потерял способность ходить в 8 лет. При обследовании: генерализованная мышечная слабость, ожирение с лунообразным лицом и отложением жира по женскому типу, сколиоз отсутствует, невыраженные контрактуры тазобедренных и коленных суставов. Интеллект сохранен.

Как следует из приведенных примеров, у пациента А. заболевание протекало по варианту I, а у его брата С. - по варианту II. Встречающиеся в литературе описания подобных и более существенных различий в течении болезни у членов одной семьи будут рассмотрены ниже.

Анализ быстро накапливающихся литературных материалов также дает основание думать о роли вторых факторов в патогенезе ПМ. В частности, известно о существенных различиях в возрасте появления первых клинических признаков отдельных ПМ (от внутриутробного периода до 10 лет и даже иногда до 60 лет) [1, 4, 9, 17], и это тоже требует объяснения. В принципе для заболеваний, обусловленных дефектами разных генов, существует вероятность того, что возраст начала болезни связан с началом экспрессии дефектных генов, а эта экспрессия сама по себе может быть в разной степени возрастзависимой. Однако данный механизм, очевидно, исключается, когда речь идет об одном и том же гене. Вместе с тем точно установлено, что мутации в гене дистрофина вызывают клинически явно различающиеся формы миодистрофии - МДД и МДБ [4, 11, 17, 19, 26], при этом возраст начала первой формы, как правило, меньше, чем второй.

Более того, хотя обычно при МДБ патологический фенотип формируется во втором десятилетии жизни, описаны случаи бессимптомного течения болезни до 50 и даже 60 лет [18, 20, 40].

Некоторые авторы предполагают, что различия в клинике дистрофинопатий могут определяться характером мутаций, из которых одни приводят к сдвигу рамки считывания (в результате чего синтез соответствующего белка практически невозможен), тогда как другие повреждают ген, но не нарушают рамку считывания (результатом чего становится синтез измененного белка, частично способного к функционированию) [2, 27, 33]. Первый вид мутаций обычно связывают с тяжелым течением болезни, второй - с более мягким. Данное предположение, известное как гипотеза Монако, нашло подтверждение в ряде публикаций [2, 21].

Вместе с тем накопление сведений о мутациях в гене дистрофина и изучение клинико-генетических корреляций при дистрофинопатиях способствовали выявлению случаев, трудно объяснимых с позиций гипотезы Монако или других гипотез, постулирующих жесткую связь особенностей клиники с глубиной повреждения функции белка. Еще в 1988 г. было опубликовано сообщение о нескольких больных, у которых выявлялись делеции экзонов 3-7 гена дистрофина и соответственно сдвиг рамки считывания, но при этом заболевание протекало в мягкой форме - как МДБ [30]. Даже если бы у пациентов только отсутствовал данный участок последовательности дистрофина (не говоря уже о нарушении рамки считывания для остальной части гена), можно было бы ожидать серьезного нарушения функции белка, так как, по имеющимся сведениям, именно эта часть молекулы дистрофина обеспечивает его связывание с актином [19, 26]. Однако болезнь в ряде случаев протекала относительно доброкачественно. Более того, известен пациент с делецией экзонов 3-9 в дистрофиновом гене, который до 60-летнего возраста и не подозревал о своей болезни, а в 67 лет сохранял способность к самостоятельной ходьбе [20]. Авторы, описавшие этот уникальный случай, предположили, что, следовательно, возможны делеции в функционально важной области дистрофинового гена, которые обеспечивают состояние с длительным бессимптомным течением и без существенного сокращения продолжительности жизни.

В других публикациях отмечалось, что крупные делеции, захватывающие 26% (экзоны 21-44) и даже 40% последовательности дистрофинового гена, иногда обусловливают позднее начало и очень мягкое течение болезни - такие пациенты в возрасте 55 и 60 лет сохраняли определенную двигательную активность [18, 40].