Исследование клинической эффективности препарата Флосинпри лечении мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Наиболее часто встречающимся заболеванием мужчинпожилого и старческого возраста является доброкачественная гиперплазияпредстательной железы  (ДГПЖ).  В настоящее  время с  увеличением продолжительности жизни количество больных, страдающих ДГЖП, существенновозрастает. В связи с этим проблема ДГПЖ является социально важной  практически во  всех  странах, включая  Украину.  Частота клинических проявлений ДГПЖ у мужчинв возрасте до 40 лет составляет 10 %, а в возрасте 75-80 лет возрастает до 80%.

Для практических врачей-урологов и андрологов существует клиническаяклассификация ДГПЖ, предусматривающая три стадии.

Iстадия (стадия компенсации). Больныхбеспокоят расстройства  акта моче-испускания при полном опорожнении мочевого пузыря: вялая струя, появлениеимперативных позывов, особенно по ночам, несколько затрудненное мочеиспускание.Патологические изменения со стороны почек  и  верхних мочевых  путей в этой стадиизаболевания отсутствуют. Максимальная скорость мочеиспусканиясоставляет 10-15 мл/с.

II  стадия (стадия субкомпенсации) характеризуется значительным  нарушениемфункции мочевого пузыря и появлением остаточной мочи. Струя становитсяистонченной и  очень  вялой, больной после акта мочеиспускания испытывает чувство неполногоопорожнения мочевого пузыря, так как часть мочи остается в мочевом  пузыре, количество  остаточной мочидостигает 100-200 мл и более. Могут наблюдаться острая задержка мочеиспускания,  нарушение оттокамочи из верхних мочевыхпутей, нарушается функция почек. Максимальная скорость мочеиспусканиясоставляет 5-10 мл/с.

III стадия (стадия декомпенсации) клинически  проявляется  полной атонией мочевого пузыря. Возникает парадоксальная ишурия и расширениеверхних мочевых путей, прогрессирует нарушение функции почек. Максимальная скоростьмочеиспусканиясоставляет менее 5 мл/с.

Эта классификацияпредполагает правильный  подбор  группы препаратов для лечения ДГПЖ. При первой стадии рекомендуется применениефитотерапевтических  препаратов.  Одним из наиболее изученных и наиболееэффективных  средств  является экстракт пыльчатой пальмы SerenoarepensПростамолУно, эффективностьприменения которого в этой стадии составляет 92-96 %.

Механизмы действия ПростамолаУно: усиление тонуса детрузора;  снижение синтезапростагландинов в простате (противоотечное и противовоспалительное действие);уменьшение уровня холестерина в сыворотке крови и простате; антиэстрогеннаяактивность; уменьшение уровня глобулина, связывающего половые гормоны(тестостерон); тормозящее действие, оказываемое на активность ароматазы и5-α-редуктазы; блокированиеα-адренорецепторов шейки мочевого пузыря и  предстательной железы; воздействие напростатические факторы роста.

Припрогрессировании заболевания, когда на УЗИ определяетсяостаточная моча, максимальная скорость мочеиспускания  снижается  до 10-15 мл/с, группой препаратов выбора являются α-адреноблоакаторы, яркимпредставителем  которых  является один из наиболее селективных препаратов - тамсулозин, выпускаемыйфармацевтической фирмой BerlinChemieMenariniGroup под названием Флосин.

Тамсулозин представляетсобой хиральное соединение. В качестве действующего вещества в лекарственномпрепарате используется только R(-)- изомер. С некоторыми подтипами α1-адренорецепторов R(-)-изомер  связываетсяс более высокой аффинностью, чем S(+)-изомер. Так, с более высокойаффинностью  R(-)-изомерсвязывается с α1А-адренорецепторами,чем  с α1B- или α1D-адренорецепторами[1]. Предстательная железа богата адренергическими окончаниями, которыесодержатся главным образом в гладких мышцах стромы, прилежащей к протокам иацинусам простатических же- лез [4, 5]. α1A-адренорецепторы опосредуютсокращение гладких мышц предстательной железы под  действием  норадреналина и  составляютоколо 70 % от всех α1-адренорецепторов. ПриДГПЖ их удельное содержание в ткани предстательной железы увеличивается. Частьюпатогенеза ДГПЖ является высвобождение норадреналина  в результате  раздражения  нервов.

α1A-адренорецепторы, являющиесямишеньютамсулозина, восновном и являются тем подтипом α1- адренорецепторов, которыеопосредуют сокращения гладких мышц под действи- ем норадреналина, высвобождаемого из нервных окончаний.Блокада α1A- адренорецепторов может также при- водить к подавлению фенотипической модуляции гладких мышц стромыпод действием норадреналина и таким об- разом уменьшать сократимостьгладкомышечных клеток. Она может также вызывать апоптоз клеток эпителия истромы, что,  в  свою очередь,  приводит к уменьшениютолщины гиперплазированной ткани при ДГПЖ. Кроме того, блокаданазванных  рецептороввлияет на регуляцию мочеиспускания ЦНС, вкоторой участвуют нейроны спинного мозга [4, 5].

Гладкомышечные клеткикрупных артерий содержат главнымобразом α1B-адренорецепторы. С возрастом плотность α1A-адренорецепторов увеличивается  в 1,5  раза,  а плотность  α1B-адренорецепторов -в 3 раза. Кроме того, с возрастом постепенно снижается чувствительностьбарорецепторов, и примерно у 20 % пожилых людей отмечается постуральная ипостпрандиальная гипотония. По этой причине пожилые люди больше склонны ксердечно-сосудистым осложнениям,вызываемым блокадойα1В-адренорецепторов. Флосин  можетбыть препаратом выбора для лечения ДГПЖ в пожилом возрасте, поскольку онизбирательно связывается сα1A-адренорецепторами  [8].  Кроме того, для пожилых не требуетсякорректировать рекомендуемые дозы тамсулозина [3]. Препарат не опасен в планеэффекта первой дозы, состоящего в резком падении  АД  сразу посленачалалечения ихарактерногодля других α-адреноблокаторов- доксазозина и теразозина [9]. Важно отметить, чтоисследования  по  применению тамсулозина  убольных с  нарушениями  функции почек показали, что и для них нетребуется корректировка дозы [2]. Не нужно подбирать дозу и больным с  умеренны- ми нарушениями функции печени [14].

В отличиеот других блокаторов α-адренорецепторов, присутствующих на рынке, Флосин содержиттамсулозин МR (ModifiedRelease) с модифицированным высвобождением  действующеговещества. Обеспечивает этот эффект прежде всего матрица капсулы,регулирующая высвобождение действующего вещества, что и обусловливаетего пролонгированное поступление в организм. Наряду с этим гранулы тамсулозина,находящиеся внутри капсулы, имеют покрытие, устойчивое к воздействиюжелудочного сока. Таким образом, Флосин обеспечивает  продолжительное имедленное высвобождение тамсулозина, которое обеспечивает контроль симптомовраздражения и нарушения проходимости мочевыводящих путей 24 часа в сутки. Дляизучения влияния времени приема препарата на эффективность его действиябыли обследованы 6507пациентов в течение 12 недель. При этом была доказана целесообразностьутреннего приема препарата для эффективного улучшения симптоматики в течениедня, переноси- мость которого 96,6 % пациентов оцени- ли как очень хорошую ихорошую [16].

По данным недавнопроведенных исследований invitro на пещеристой ткани полового члена у мужчин,страдающих нарушением эрекции, тамсулозин в случае его введения внутрьпещеристых тел может применяться для лечения эректильной дисфункции.

Одно исследование в рамкахпострегистрационного надзора было проведено в Испании. Оценивали данные 2740пациентов с синдромом нижних мочевых путей, которые получали тамсулозин поназначению уролога в общей практике. Результаты исследования подтверждаютбезопасность и эффективность тамсулозина в данной выборке пациентов. В Германиипроведено два исследования в рамках пострегистрационного  надзора, вкоторых оценивали данные пациентов, получавших Флосин по назначению врача общейпрактики. Были собраны данные 19 365 пациентов с синдромом нижних мочевыхпутей, которые были связаны с обструкцией мочевых  путей на фоне ДГПЖ. В данной выборкепациентов также были подтверждены эффективность и безопасность тамсулозина. ВВеликобритании проведено исследование на основании данных, собранных в ходемониторинга нежелательных явлений, возникших у пациентов, которым был назначенпрепарат. В целом оцени- вали данные 12 484 пациентов, получавших тамсулозин.Результаты исследования подтверждают, что и в этой выборке пациентов тамсулозинбыл безопасен и эффективен [10].

Альфузозин, тамсулозин итеразозин сравнили между собой в ретроспективном исследовании у пациентов ссиндромом нижних мочевых путей, предположительно связанных синфравезикальнойобструкцией. Альфузозин применяли в дозе 2,5 мг 3 раза в сутки,тамсулозин - в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки, а теразозин - в дозе 5 мг 1 раз всутки. Целью исследования было установление факторов, определяющихнеобходимость проведения повторного курса лечения.  Число пациентов,  нуждавшихся вповторном лечении, было выбрано в качестве главного критерия эффективности. Приэтом учитывались лишь те пациенты, которые нуждались в лечении другимипрепаратами,  поскольку  синдромы нижних мочевых путей на фоне проводимого лечения у них не улучшались.Данные, по- лученные в результате наблюдения за пациентами в течение 3 лет,показывают, что число пациентов, нуждавшихся в другой схеме лечения, в случаеприменения тамсулозина были наименьшим [11].

Два неинтервенционных обсервационных когортных  исследования в  рамках программыфармаконадзора, проведенных в Англии, сравнили между собой с целью определенияотносительной эффективности тамсулозина и финастерида в выборке пациентов бездополнительной селекции. По оценкам врачей общей практики на основании данных,полученных через 6  месяцев  применения тамсулозина и через 12 месяцевприменения финастерида, эффективность тамсулозина была выше [12].

Тамсулозин  и финастерид  сравнивали поэффективности в одинарном слепом рандомизированном  исследованииу  жителей  Кореи с  ДГПЖ.  Тамсулозин в дозе 0,4 мг и финастерид в дозе5 мг применяли с частотой 1 раз в сутки в течение 24 недель. Главнымикритериями эффективности были показатель по ан- кете IPSS, значение Qmax ипоказатель QOL. Показано, что эффект тамсулозина наступает быстрее, чемфинастерида. В случае применения тамсулозина в течение 4 недель  показатели IPSS, Qmax и QOL достоверноулучшались как по сравнению  с  исходным состоянием, так и по сравнению с соответствующими показателями в группепациентов, получавших финастерид. Показатель QOL на фоне применения  тамсулозина был достоверно лучше, чем на фонеприменения  финастерида  даже через 24 недели после лечения [13]. В более позднем сравнительномисследовании тамсулозина и финастерида пациенты принимали 0,4 мг тамсулозина и5 мг финастерида в течение 1 года (52 недели). При этом Флосин купировал СНМПгораздо эффективнее финастерида, снижая индекс симптоматики на 5,5 балла. Приэтом примечательно, что максимальное снижение SPI (на 50 %) наблюдалось ужепосле 1-й недели лечения заболевания, а наиболее выраженное улучшение состоянияотмечалось после 18 недель лечения и сохранялось в течение года, значительнопревосходя эффективность финастерида. Флосин также быстро увеличивалмаксимальную скорость мочеиспускания (Qmax) уже к концу 1-й недели лечения и статистическизначимо превосходил финастерид, особенно на 1, 6 и 18-й неделе лечения [15].

Необходимо подчеркнуть, чтотамсулозин обеспечивает не только быстрое, но и стойкое избавление от симптомовДГПЖ. И подтверждением этого являются результаты 6-летнего исследования,проведенного в 4 медицинских центрах Калифорнии [17]. При этомэффективность  леченияоценивалась по изменению симптоматики пошкале АУА (Американской урологической ассоциации), QОL и показателейуродинамики (максимальной скорости мочеиспускания,  объема остаточной  мочи) и т.д.Безопасность лечения контролировалась ректальным обследованием,электрокардиограммой, рентгеновскими исследованиями легких и лабораторнымитестами (определением биохимии крови, PSA, анализами мочи). Следует подчеркнуть,что наиболее значительное улучшение симптоматики по сравнению с исходнымуровнем наблюдалось в течение первого года лечения (-8,1 балла АУА) исохранялось в течение всех 6 лет наблюдения (до -10,9 балла через 6 лет).Достоверно увеличивалась по сравнению с исходным уровнем и максимальнаяскорость мочеиспускания (от 1,1 до 2,29 мл/с). Таким образом, проведенноеисследование показало, что тамсулозин обеспечивает стабильное улучшение показателей уродинамики и сохраняетулучшение симптоматики на годы [17] .

Фармакодинамические свойствапрепарата Флосин:

• долговременный эффект  (24  часа  всутки);
• не влияет на кровяное давление;
• снижает общий уровень холестерина ЛПНП, ТГ;
• расслабление мышцпростатыи мочевого пузыря;
• быстрая абсорбция;
• период полувыведения 13 часов;
• метаболизируется впечени,большая часть препарата выводится с мочой.

Действие  Флосина на  половые  функции человека:

• увеличение либидо;
• увеличение уровня оксидаазота в кавернозных телах полового члена;
• улучшение эректильнойфункции;
• увеличение времениполового акта;
• улучшение остротыоргастических ощущений.

Преимущества препарата Флосин:

• для Флосина нетнеобходимости титрования эффективной дозы, что дает высокую степенькомплайентности лечения;
• один изсуперпростатоселективных α1-адреноблокаторов на украинском рынкеα1-адреноблокаторов;
• тамсулозин поэффективности превосходит другие группы лекарственных средств для лечения ДГПЖ;
• по безопасности Флосинзначительно превосходит другие α1-адреноблокаторы;
• лечебный эффект отмечаетсяуже после первого приема препарата;
• отсутствие влияния наартериальное давление;
• отсутствие эффекта первогопрохождения через печень;
• отсутствие необходимостикоррекции дозы в зависимости от возраста пациента;
• Флосин является препаратом выбора для купирования острой задержки мочи;
• долгосрочная терапияФлосином безопасна, хорошо переносится и уменьшает симптомы ДГПЖ на протяжениидлительного периода лечения (более 3 лет);
• тамсулозин относится ксредствам первого ряда для лечения ДГПЖ в странах Европы.

Целью работы была оценкаэффективности и переносимости препарата Флосин производства фармацевтическойкомпании BerlinChemieMenariniGroup у больных, страдающих ДГПЖ II стадии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В отделении сексопатологии иандрологии ГУ "Институт урологии АМН Украины" в динамике были обследованы ипролечены 57 пациентов, страдающих ДГПЖ IІ стадии. Возраст больных составил от47 до 65 лет, а продолжительность заболевания - от 1 до 6 лет.

Критерии включения:

• мужчины в возрасте 45-65лет;
• диагноз: ДГПЖ ІІ стадии;
• информированное письменноесогласие пациента на участие в исследовании;
• способность пациента кадекватному сотрудничеству в процессе исследования.

Критерии исключения:

• известнаягиперчувствительность к тамсулозину и другим компонентам исследуемого препарата;
• острый простатит илиобострение хронического простатита;
• объем остаточной мочиболее 150 мл;
• рак предстательной железыили уровень ПСА более 10 нг/мл;
• нейрогенная дисфункциямочевого пузыря;
• почечная недостаточность;
• инфаркт миокарда, кардиосклероз;
• высокий риск развитиятромбоэмболии;
• пациенты после операцииили других инвазивных вмешательств на простате;
• пациенты с повышеннымриском острой задержки мочи;
• прием нерекомендуемыхпрепаратов за месяц до начала и в процессе исследования;
• наличие сопутствующихдекомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенноповлиять на результаты исследования.

Схема лечения

Исследуемый препарат врамках данного исследования назначали в виде монотерапии. Пациентам, определеннымв основную группу, исследуемый препарат Флосин назначали в виде капсул в дозе 0,4 мг тамсулозина по 1 капсуле утром. Курс лечения 30 дней.

Сопутствующее лечение

На время проведенияисследования разрешалось назначение препаратов, постоянно используемых длялечения сопутствующих заболеваний в подобранной дозе. В процессе исследованиябыло запрещено использование следующих препаратов:

• α-адреноблокаторы: неселективные α1/2-адреноблокаторы, α1-адреноблокаторы селективногодействия, селективные α1А-адреноблокаторы;
• транквилизаторы,снотворные препараты;
• антибактериальные,противовоспалительные средства;
• иммуностимуляторы.

СХЕМА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО

Набор пациентов

Набор испытуемых осуществлялсяиз числа пациентов, находившихся на амбулаторном лечении в отделесексопатологии и андрологии ГУ "Институт урологии АМН Украины" исоответствовавших критериям включения/исключения, описанным выше.

Методы обследования

Для включения пациентов в исследованиеи оценки терапевтической эффективности и переносимости исследуемого препаратапациентам проводили обследование с применением клинических, инструментальных илабораторных методов: расчет индекса IPSS; объективный осмотр пациента (осмотркожи и слизистых, пальпация и перкуссия живота, ЧСС, измерение температурытела, АД); пальцевое ректальное исследование предстательной железы; УЗИпредстательной железы и мочевого пузыря c определением количества остаточноймочи; определение специфического простатического антигена (ПСА) (исследованиепроводилось однократно с целью исключения рака предстательной железы); общийанализ крови; общий анализ мочи; биохимическое исследование крови.

Схема обследования

В скрининговый период(ориентировочная продолжительность - 2-3 дня) производилась предварительнаяоценка соответствия пациента критериям включения/исключения. Потенциальномуиспытуемому была предоставлена устная и письменная информация об исследуемомпрепарате и условиях проведения исследования. Свое согласие принять участие виспытании каждый пациент подтвердил подписью в форме информированного согласия.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ

Критерии эффективности

Субъективными критериямиоценки эффективности действия препарата являются: улучшение общего состоянияпациента; уменьшение дизурических явлений (поллакиурии, никтурии, странгурии).Объективными критериями нами были приняты: международная оценка шкалы симптомов(IRSS), определение индекса качества жизни (QОL), УЗИ предстательной железы,объем остаточной мочи, объем предстательной железы, максимальная скоростьмочеиспускания.

Оценка переносимости исследуемого препарата

Переносимость препаратаоценивалась на основании субъективных симптомов и ощущений, сообщаемыхпациентом, и объективных данных, полученных в процессе лечения. Учитываласьдинамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характерпобочных реакций.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У 18 (31,6 %) больныхположительная субъективная динамика отмечалась уже после двухнедельного приема препарата Флосин, у 39 (68,4 %) - после месячного приема.

Ультразвуковое исследованиепроводилось с целью определения продольного и поперечного размеровпредстательной железы, ее объема, количества остаточной мочи. Результаты УЗИ представлены в табл. 1.

Как свидетельствует табл. 1,достоверных различий продольного и поперечного размеров предстательной железыкак до, так и после лечения выявлено не было, несмотря на некоторую тенденцию куменьшению размеров предстательной железы после лечения. Вероятно, дляполучения более выраженных положительных изменений необходим болеепродолжительный прием исследуемого препарата.

Оценка терапевтическойэффективности препарата Флосин на основании урофлуорометрических показателей, индекса IPSS и качестважизни представлена в табл. 2.

Результаты табл. 2 свидетельствуют о нормализации мочеиспускания после приема препарата Флосин упациентов с ДГПЖ ІІ стадии. На уменьшение дизурических явлений и отрицательныхощущений указывают выраженные изменения показателей индекса IPSS и качестважизни.

При изучении половой функциимужчин в динамике при монотерапиипрепаратом Флосин нами было обращено внимание на улучшение эректильной функции у 13 (76,4%) из 17 пациентов, улучшение качества оргастических ощущений и исчезновениепосторгастических болей у 5 (83,3 %) из 6 больных, а также увеличение времениполового акта у 7 (63,6 %) из 11 пациентов (рис. 1). Последний факт можнорасценивать как побочное явление или как терапевтическую эффективность убольных преждевременной эякуляцией.

Исследование эффективностипрепарата Флосин пациентами и исследователями представлено в табл. 3.

Полученные результатысвидетельствуют о том, что пациенты склонны оценивать эффективность леченияизучаемым препаратом несколько ниже, чем исследователи. По нашему мнению, этотфакт объясняется особенностями психического статуса больных данной категории, атакже значительной длительностью заболевания и неоднократным опытом еголечения. Подобные факторы, а также определенный скептицизм заставляют обследованных давать лечению более сдержанную оценку. Тем неменее эффективность лечения как достаточную или высокую пациенты отметили в52 (93,0 %), а исследователи - в 53 (91,2 %) из 57 случаев, что указывает навысокую терапевтическую ценность препарата Флосин.

Необходимо также отметитьхорошую переносимость препарата Флосин больными. В течение всего курса лечениятолько у 2 из 57 пациентов (3,5 %) отмечались незначительные побочные явления ввиде головокружения, ретроградная эякуляция как осложнение лечения отмечена у 1(1,8 %) больного.

Таким образом, на основанииполученных в ходе испытания данных можно сделать следующие выводы.

• Препарат Флосин являетсядостаточно эффективным средством для лечения ДГПЖ. Эффективность леченияпрепаратом составила, по данным пациентов, 91,2 %, по данным исследователей -93,0 %.
• Эффективная длительностьприема исследуемого препарата должна составлять не 30 дней, а по крайней мере3-6 месяцев.
• Препарат Флосин хорошопереносится пациентами. Побочные явления отмечены у 5,3 % пациентов.
• Полученные результатыпозволяют рекомендовать препарат Флосин как препарат первой линиитерапевтического лечения ДГПЖ.

Ю.Н. Гурженко, профессор ГУ "Институт урологии АМН Украины"