Клиника, диагностика, этиопатогенез и лечение глазных проявлений болезни Бехчета

Ермакова Н.А.

Clinical manifestations, diagnostic criteria, pathogenesis and treatment of ocular injuries in Behcet’s disease

N.A. Ermakova

Clinical characteristics and diagnostic criteria of Behcet’s disease (BD) are discussed. Ocular manifestations include episcleritis, conjunctivitis, anterior or/and posterior uveitis, retinal vasculitis. Inflammation of posterior segment csn lead to severe loss of vision or blindness. Although etiology and exact pathogenesis are still uncertain, it is believed that onset of this disease is triggered by some infection in patients with particular genetic background. The most commonly used agents are corticosteroids and cytotoxic agents.

Болезнь Бехчета (ББ) представляет собой хроническое рецидивирующее полисистемное заболевание, пpичиной котоpого является васкулит, поpажающий аpтеpии и вены pазного калибpа и хаpактеpизующийся слизисто–кожными, глазными, гастpо–интестинальными, суставными, сосудистыми, уpогенитальными, неврологическими пpоявлениями.

Заболевание было известно в древности, и Гиппократ, по–видимому, был первым, кто отметил ассоциацию воспаления глаз с поражением слизистой рта и гениталий. Позднее китайский врач Zhong–Jing Zhang описал болезнь «Hu Huo Bing», сходную с ББ. В Японии появилось сообщение о больном с рецидивирующим гипопионом, изъязвлением слизистых оболочек и гениталий, поражением кожи в 1924 г., а в 1930–х годах Adamantiadis В. и Witwell G. сообщили об аналогичных случаях поражения в Европе. Однако впервые клинические признаки болезни систематизировал турецкий врач Hulusi Behcet в 1937 году, описав триаду симптомов: рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий и рецидивирующее внутриглазное воспаление [12]. В дальнейшем в честь него и было названо данное заболевание.

ББ распространена во многих странах мира, но чаще болеют люди, живущие на Ближнем Востоке, в бассейне Средиземного моря и в Японии. Ohno S. в 1986 г. обратил внимание на то, что болезнь чаще всего встречается среди азиатского и европейского населения, проживающего между 30° и 45° широтами. Это соответствует «Шелковому пути», использовавшемуся древними купцами для перехода с Востока на Запад [48].

Диагностика ББ базируется на выявлении типичных клинических признаков, поскольку нет специфических лабораторных тестов, по которым можно было бы диагностировать ББ [9, 23]. Для большей объективности диагностики ББ в 1990 г. Интернациональной группой по изучению болезни Бехчета были пpедложены новые кpитеpии, тpебующие наличия у пациентов афт слизистой pта и двух из следующих пpизнаков: язвы гениталий, хаpактеpное поpажение глаз, типичные кожные пpоявления и положительный тест патеpгии [70]. Таким образом, в настоящее время для диагностики используются только большие признаки ББ, малые критерии в силу своей малой чувствительности не учитываются. Клинические проявления ББ и частота их встречаемости у больных по данным разных авторов [4, 29, 34, 37, 42, 43, 59, 73] приведены в табл. 1.

Заболевание возникает между 20 и 30 годами жизни, хотя встречается и у детей. Женщины болеют достоверно реже по сравнению с мужчинами [2, 29, 52]. Так, по данным Gurler A. с соавт., сосудистые нарушения встречаются в 5 раз чаще у мужчин, чем у женщин, неврологические нарушения – в 2,2 раза, а глазные проявления – в 2 раза чаще [29].

Как правило, ББ начинается с афт слизистой рта. Поражение глаз присоединяется через 2–3 года после появления первых симптомов ББ [40], хотя известны случаи начала ББ с глазных проявлений [42].

Заболевание глаз возникает у 70–85%, а поражение сетчатки – у 50% больных ББ [18, 41, 49, 60], и проявляется в редких случаях эписклеритом или конъюнктивитом [44], передним (3,2–37%), задним (21,7–56%) или генерализованным увеитом (5,3–75,1%), перифлебитом (37–51%), окклюзией ветви ЦВС (10%) [17, 20, 44, 49, 51, 73]. Парез экстраокулярных мышц может быть результатом нейроформы ББ [44].

В 95% cлучаев процесс двусторонний, однако клинические признаки редко бывают симметричными, так как обычно существует определенный период между поражением глаз, который может длиться от нескольких дней до нескольких лет.

Течение глазного воспаления при ББ является рецидивирующим. Очевидно, что насколько часто возникает обострение воспаления в глазу, настолько хуже прогноз заболевания. Частота обострений зависит от возраста больных, половой и этнической принадлежности. Считается, что ББ имеет плохой прогноз у лиц с частыми рецидивами в первый год поражения глаза. Наиболее тяжело протекает заболевание глаз у больных с небольшим интервалом между началом ББ и вовлечением в процесс глаз [2, 56]. Тяжесть заболевания зависит от возраста, в котором началась ББ: чем пациент моложе, тем хуже прогноз, особенно для поражения глаза [72]. В последнее время прогноз зрительных функций несколько улучшился благодаря ранней диагностике и применению иммуносупрессивных препаратов [17, 18, 44, 51, 60].

Передний увеит или иридоциклит при ББ ассоциируется с выраженной клеточной реакцией влаги передней камеры, проявляющейся у трети больных в виде гипопиона, который отличается от такового при других воспалительных процессах, так как состоит из лимфоцитов. Гипопион при ББ имеет характерную подвижность: при наклоне головы пациента вперед он легко растекается по задней поверхности роговицы, а при наклоне головы назад быстро стекает на поверхность радужки. Обычно гипопион виден даже невооруженным глазом, но в некоторых случаях для его выявления необходима гониоскопия. Передний увеит может быстро проходить, не оставляя каких–либо последствий, однако иногда приводит к вторичным изменениям иридо–хрусталиковой диафрагмы и угла передней камеры, осложняясь вторичной глаукомой. Изолированное поражение переднего отрезка встречается не часто.

Самым плохим прогностическим признаком ББ является поражение заднего отрезка глаза [11, 17, 21, 25, 37, 39, 44, 46, 60, 69], а ангиит сетчатки еще в большей степени осложняет течение заболевания, поскольку окклюзия ретинальных сосудов приводит к атрофии сетчатки и зрительного нерва [2, 11, 17, 24, 25, 37, 39, 44, 51, 60, 69]. Следует отметить, что главной причиной инвалидности при ББ как раз является поражение глаз.

Частота выявления ангиита сетчатки зависит от длительности глазного поражения и не зависит от длительности самой ББ. Так, через год после появления первых признаков заболевания глаз АС обнаруживается у 42,8%, через 2 года –у 60%, а через 3 года и больше – у 74,3% больных (r=0,97).

Максимальное поражение сосудов сетчатки имеется в центральной зоне глазного дна, включая сосуды макулярной зоны и ДЗН. В начале заболевания артерии сужены, а вены не изменены или незначительно расширены. По мере прогрессирования процесса вены тоже сужаются. В развитой стадии ангиита сетчатки все сосуды становятся нитевидными или совсем не прослеживаются, а в конечной стадии глазное дно представляет картину белого ДЗН с выходящими из него тонкими белыми сосудами, прерывающимися на расстоянии 3–4,5 мм от ДЗН.

Для ББ характерна постепенная облитерация сосудов сетчатки, почему на ФАГД отсутствует типичный для других форм ангиитов сетчатки «обрыв» ретинальных сосудов. В связи с этим при ББ редко или вообще не выявляется ангиографическая картина неперфузируемых зон и неоваскуляризации сетчатки.

Вообще трудно переоценить значение ФАГД для диагностики и оценки эффективности лечения при поражении заднего отрезка глаза у больных ББ. Особенно показано проведение ангиографического исследования с целью раннего выявления поражения ретинальных сосудов, так как нередко офтальмоскопически поражение ретинальных сосудов обнаружить не удается. Ранним диагностическим критерием поражения ретинальных сосудов является определяемый на ФАГД экстравазальный выход флюоресцеина с максимальным вовлечением капилляров ДЗН, сосудистых аркад и макулярной зоны.

Возможно проявление поражения сосудов сетчатки в виде тромбоза ветви ЦВС [2, 25, 44, 60]. Окклюзии ЦВС и ЦАС не характерны для ББ. Как правило, геморрагическая активность при васкулите сетчатки у больных ББ не выражена и если имеется, то чаще всего ассоциируется с тромбозом ветви ЦВС.

Другим признаком поражения сетчатки являются ретинальные инфильтраты. Они быстро рассасываются при назначении больному кортикостероидов, что, скорее всего, указывает на их воспалительную природу, а не на ишемию сетчатки. Существует мнение, что эти инфильтраты являются проявлением гипопиона в сетчатке [24, 59].

Ранее считалось, что при ББ поражается в основном сетчатка, а пигментный эпителий, хориокапиллярный слой и большие сосуды хориоидеи остаются интактными или поражаются в редких случаях. Однако с введением в офтальмологическую практику ангиографического исследования глазного дна с индоцианином зеленым изменения хориоидеи стали выявляться в значительном проценте случаев [15].

Постоянным и непременным признаком воспаления глаза при ББ является клеточная реакция стекловидного тела, выраженность которой варьирует от 1+ до сплошного экссудата. Длительная персистенция клеток, связанная, как правило, с частыми рецидивами, сопровождается продукцией коллагена, приводящей к частичному или полному фиброзу стекловидного тела.

Hесмотpя на интенсивное изучение ББ, этиологические факторы и патогенетические механизмы развития заболевания остаются неясными. В качестве причины ББ назывались вирусная и бактериальная инфекции, генетические и иммунологические нарушения, факторы окружающей среды [55].

Сам Хулуси Бехчет предполагал вирусную этиологию заболевания [12]. Многие исследователи пытались идентифицировать вирус при ББ, однако никому из них не удалось найти живой вирус в сетчатке. Обсуждается также участие в процессе стрептококковой инфекции, и в качестве подтверждения приводится связь проявления и обострения ББ со стоматологическими процедурами [4, 33] и наличием в анамнезе у больных частых ангин и/или кариеса зубов [33].

Согласно рабочей гипотезе этиопатогенеза ББ, предложенной Akoglu T., у генетически предрасположенных людей экзогенный антиген, например, стрептококковый или вирусный (имеют общий HSP эпитоп) стимулирует клон gb + Т–клеток с последующим увеличением продукции цитокинов типа Th1. Кроме того, IL–8, фактор некроза опухоли, интерферон–g стимулируют моноциты, лимфоциты и эндотелий сосудов [7].

В патогенезе ББ наибольшее значение придается нарушениям гуморального и клеточного иммунитета. Существует концепция поликлональной активации В-клеток пpи ББ [66]. Это подтверждается выявлением у больных повышенного содержания иммуноглобулинов всех классов и иммунных комплексов [3, 6, 9, 45]. Предполагалось, что в основе заболевания лежит отложение иммунных комплексов [41], и на самом деле при некоторых гистологических исследованиях их находили, но не в глазу.

Рядом авторов рассматривается роль Т–клеток в механизме ББ [1, 3, 4, 6, 34, 44, 68]. Так, Т–клетки обнаруживаются в гипопионе чаще, чем нейтрофилы [44]. Теорию Т–клеточно–опосредованного васкулита подтверждают данные Kansu E., согласно которым обнаруживалась выраженная периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация посткапиллярных венул. Большинство из мононуклеарных клеток являются CD3+, CD4+, HLA–DR+ лимфоцитами [34]. Некоторыми авторами отмечено увеличение популяции CD4+ и снижение соотношения CD4+/CD8+, которое называется иммунорегуляторным индексом (ИРИ) и в норме составляет 2:1 [1, 4, 36, 67].

Важными событиями в pазвитии воспаления и иммунного ответа пpи ББ являются последовательный каскад адгезии и мигpации лейкоцитов. Облегченная активация полимоpфонуклеаpных лейкоцитов и их взаимодействие с эндотелиальными клетками, возможно, пpедшествует функциональному изменению Т–лимфоцитов [32]. Результатом такого взаимодействия клеток является системное поражение эндотелия, ведущее к различным клиническим проявлениям заболевания [7].

Гиперфункция нейтрофилов – одна из наиболее характерных черт ББ. На самом деле нейтрофилы у пациентов с ББ способны к самомобилизации. Происходит это благодаря секретируемому ими фактору некроза опухоли альфа, который примирует нейтрофилы и увеличивает продолжительность их жизни, таким образом, приводя к ненормальной аккумуляции активированных нейтрофилов в месте воспаления. Нейтрофилы при ББ также секретируют провоспалительные цитокины IL–12 и IL–18, которые сильно повышают активность естественных киллеров и антиген–специфичный Тh1–ответ [58, 65].

Считается также, что сами по себе HLA–B51 молекулы могут быть ответственны за повышенную функцию нейтрофилов [65]. Действие последних связывают с пролиферацией Т–клеток на специфический пептид (heat shock protein). Активированные Т–клетки взаимодействуют с Th1 провоспалительными цитокинами, что ведет к поражению тканей по типу гиперчувствительности замедленного типа, активации макрофагов и активации и/или мобилизации нейтрофилов [57].

Важная pоль в патогенезе pазличных увеитов отводится аутоиммунным реакциям, индуцированным S–антигеном, интеpфотоpецептоpным pетиноид–связывающим протеином и некотоpыми дpугими увеитогенными пептидами, особенно выделенным из S–антигена пептидом М [71].

Исследования последних лет выявили ассоциацию антигенов гистосовместимости с рядом заболеваний. HLA–гены и кодируемые ими антигены играют главенствующую роль в процессах клеточного распознавания заболевания, особенно иммунного генеза. ББ как раз является тем заболеванием, при котором проявляется четкая связь с антигенами гистосовместимости. Согласно данным различных авторов [4, 26, 27, 31, 47, 48] у большинства больных ББ различного этнического происхождения выявляется ассоциация с HLA–В5 и его субтипом HLA–В51.

Лечение поражения глаз при ББ базируется на оценке тяжести поражения и требует многостороннего подхода, поскольку заболевание полисистемное, однако, по мнению Nussenblatt R., основная роль в лечении ББ принадлежит офтальмологу, так как течение глазного процесса определяет, насколько эффективна терапия, следует ли ее изменить или прекратить [44].

Основной задачей лечения поражения глаз при ББ является снижение частоты и тяжести обострения увеита, что в конечном итоге предотвращает необратимое снижение остроты зрения. Наиболее сложной проблемой является лечение поражения заднего отрезка глаза, поскольку в 3/4 случаев, несмотря на интенсивную терапию, через 6–10 лет от появления первых симптомов наступает потеря зрения [14]. Поражение сосудов сетчатки при ББ еще в большей мере усложняет эту задачу, так как большая часть лекарственных препаратов, эффективных при переднем или заднем увеитах, не эффективны в лечении АС [19, 21].

Лечение включает локальное и системное назначение медикаментозных препаратов, а также хирургические вмешательства.

Эффективность лечения АС при ББ оценивается по следующим критериям:

• купирование воспалительного процесса

• снижение частоты и тяжести рецидивов

• улучшение или стабилизация зрительных функций

• уменьшение количества осложнений.

В настоящее время кортикостероиды не являются основными препаратами, контролирующими глазные проявления ББ, хотя в начале заболевания больные отвечают на их назначение [11, 14, 44]. Однако следует подчеркнуть, что если кортикостероиды не используются в качестве противорецидивной терапии, то без них нельзя обойтись при уже возникшем обострении [8].

Способ их введения зависит от степени генерализации глазного поражения. Так, если при переднем увеите достаточно назначение периокулярных стероидов (2–4 мг дексаметазона в течение 7–10 суток), то при заднем или генерализованном увеите и особенно при поражении сосудов сетчатки местное назначение стероидов малоэффективно. В данном случае необходимо назначать кортикостероиды системно: перорально (0,75–1,0 мг преднизолона на кг веса больного в сутки, снижая дозу препарата каждые 5 дней на 2,5–5 мг) или внутривенно в виде пульс–терапии.

Пульc–терапия метипредом проводится в дозе 500–1000 мг ежедневно в течение 3 дней, а затем еще 3 внутривенных вливания через день (всего 2,5–4 г метипреда). Установлено, что кортикостероидная пульс–терапия способствует более быстрому купированию воспалительного процесса и ускоренному восстановлению зрительных функций. Помимо этого, пульс–терапия реже вызывает побочные эффекты в сравнении с пероральным назначением высоких доз кортикостероидов [8].

Применение цитостатических препаратов значительно улучшило прогноз больных с глазной формой ББ [44, 45], однако около 10–30% больных оказываются резистентными к назначению этих препаратов, а у некоторых пациентов их приходится отменять из–за токсических и инфекционных побочных эффектов. Следует также иметь в виду риск возникновения бесплодия и лейкемии.

На сегодняшний день выделяются 2 группы цитотоксических агентов: алкилирующие (циклофосфамид и хлорамбуцил) и антиметаболиты (метотрексат и азатиоприн). Эти препараты редко применяются при ББ в виде монотерапии, обычно их назначают в комбинации с кортикостероидами или друг с другом. Ниже представлены наиболее употребимые схемы лечения заднего отрезка глаза при ББ [22, 28, 30, 62, 63]:

1. Метотрексат по 2,5 мг 3 раза в неделю + преднизолон 10–15 мг в сутки.

2. Азатиоприн 2 мг/кг ежедневно + преднизолон 10–15 мг в сутки.

3. Циклофосфан 200 мг в/в в неделю + преднизолон 10–15 мг в сутки.

4. Циклофосфан 1000 мг в/в ежемесячно + преднизолон 10–15 мг в сутки.

5. Циклофосфан 0,5 г в/в ежемесячно + метотрексат 2,5 мг 3 раза в неделю.

Следует отметить, что чем раньше назначается терапия, тем лучше эффект. В среднем частота положительного результата составляет 70–85% при заднем увеите и 30–70% при васкулите сетчатки. Схемы терапии подбираются индивидуально исходя из чувствительности и переносимости препаратов.

Особенностью данных лекарственных средств является то, что их эффект проявляется через 2 месяца от начала лечения, поэтому оценить результат терапии можно не раньше этого срока. При их отмене долго держится эффект последействия, и если учесть, что они в ряде случаев вызывают тяжелые осложнения, то надо быть чрезвычайно осторожным в их назначении.

Улучшение прогноза зрительных функций в последнее десятилетие связывают с внедрением в практику лечения глазной формы ББ циклоспорина. Циклоспорин А (ЦсА) или, как его теперь называют, циклоспорин (сандиммун) препятствует развитию экспериментального аутоиммунного увеоретинита и является эффективным средством его лечения, уменьшающим выраженность гистологических изменений в сетчатке и снижающим количество цитотоксических Т–лимфоцитов в пораженном органе. В отличие от цитостатических препаратов, подавляющих все иммунокомпетентные клетки, основными клетками–мишенями для ЦсА являются CD4+ T–лимфоциты. На субпопуляцию CD8+ T–лимфоцитов ЦсА не влияет.

ЦсА подавляет продукцию интерлейкина–2 (ИЛ–2), ИЛ–1, ИЛ–3, ИЛ–4, гамма–интерферона, фактора хемотаксиса, а также фактора роста В–лимфоцитов и экспрессию рецептора ИЛ–2 на активированных CD4+ T–лимфоцитах. Подавление синтеза цитокинов активированными CD4+ T–лимфоцитами оказывает косвенное влияние и на активность других клеток иммунной системы: В–лимфоцитов, мононуклеарных лимфоцитов, естественных киллеров. Важно отметить, что ингибирующее действие ЦсА на синтез цитокинов является обратимым. В эксперименте по изучению влияния препарата на культуру Т–лимфоцитов показано, что после удаления ЦсА клетки немедленно начинают пролиферировать [13].

Преимуществом применения ЦсА является быстро наступающий эффект терапии по сравнению с другими цитостатическими препаратами, а при его отмене не отмечается синдром последействия. ЦсА оказывается эффективным при резистентности к предшествующей терапии стероидами и/или цитостатиками [16, 50, 64].

Для лечения увеита у больных ББ ЦсА назначают в дозе 3,5–5 мг/кг/сут [5, 44, 54]. При отсутствии эффекта от монотерапии ЦсА либо его слабой выраженности больным дополнительно назначают преднизолон в дозе 0,2–0,6 мг/кг/сут. Затем доза кортикостероидов постепенно снижается на 2,5 мг в 5 дней до 7,5–15 мг и назначается длительно. Данное сочетание препаратов наиболее эффективно в терапии заднего увеита и ангиита сетчатки при ББ [5, 30, 38, 44, 53, 61].

Ведущее место среди побочных эффектов ЦсА занимает нефротоксичность, сопровождающаяся повышением сывороточного уровня креатинина и/или снижением клубочковой фильтрации. Считается, что факторами риска нефротоксичности являются начальная доза циклоспорина более 5 мг/кг/сут и повышение сывороточного уровня креатинина более чем на 30% по сравнению и исходным значением. Нередко снижение дозы препарата приводит к нормализации этих показателей. Крайне редко развивается почечная недостаточность, требующая гемодиализа. Использование комбинации циклоспорина с преднизолоном уменьшает частоту побочных эффектов препарата со стороны почек.

Больным, у которых общепринятые методики не дают благоприятного результата, возможно проведение плазмафереза (3–8 процедур на курс лечения). Применение плазмафереза основано на возможности удаления из крови биологически активных веществ: медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, различных антител и др.

Необходимость хирургических вмешательств при ББ связана чаще всего с появлением катаракты, фиброза стекловидного тела, вторичной глаукомы.

Функциональный результат после экстракции катаракты всецело зависит от состояния сетчатки и зрительного нерва, а также техники выполнения самой операции. Оставшиеся после операции хрусталиковые массы или фрагменты капсулы хрусталика являются факторами риска внутриглазного воспаления, поэтому следует стремиться к тому, чтобы удалить хрусталик полностью. Нельзя забывать и о том, что само по себе хирургическое вмешательство может вызвать обострение заболевания, в связи с чем показано усиление медикаментозной терапии во время ее проведения.

Проблематичным остается вопрос об имплантации ИОЛ при ББ. Некоторые авторы считают, что интраокулярную линзу можно имплантировать при ремиссии, длящейся более 3–4 месяцев [10, 44]. По нашим данным, после имплантации ИОЛ частота обострений значимо повышается (р<0,02), а если учесть, что при ББ и так нелегко контролировать воспалительный процесс, то становится очевидным, что интраокулярная коррекция еще в большей степени усложняет эту задачу.

При частичном или полном фиброзе стекловидного тела проводится витрэктомия. Данная операция способствует повышению зрительных функций (если нет атрофии сетчатки и ДЗН) и уменьшению числа рецидивов [35].

У большей части больных помутнение хрусталика ассоциируется с помутнением стекловидного тела, поэтому экстракцию катаракты и витрэктомию проводят одномоментно.

В заключение следует отметить, что диагностика и лечение глазных проявлений ББ является трудной задачей, требующей от врача понимания клинических особенностей и патогенеза заболевания и большого терпения в подборе схемы терапии, эффективной для каждого конкретного больного при минимальных побочных эффектах.

Литература

1. Ермакова Н.А., Прокаева Т.Б., Смирнова А.А., Кацнельсон Л.А., Алекберова З.С., Маданат В.. // Тезисы VI Всероссийского съезда офтальмологов.– Москва.– 1994. С. 141.

2. Ермакова Н.А., Алекберова З.С.. // Вестн. Офтальм. – 2001. – № 1. – C. 44–46.

3. Зайцева Н.С., Кацнельсон Л.А.. Увеиты.// М., Медицина.–1984.– 318 с.

4. Маданат В.Я. Болезнь Бехчета&ndash;клинико–иммунологические исследования. // Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. – 1992. – 166 c.

5. Прокаева Т.Б., Алекберова З.С., Ермакова Н.А.. // Российская ревматология.– 1999.– № 2.– C. 39–52.

6. Теплинская Л.Е. Нарушения иммунитета, иммунодиагностика, иммунологические основы терапии эндогенных увеитов. // Дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук в форме научного доклада.– Москва.– 1992г.– 56 с.

7. Akoglu T. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. Reggio Emilia October 7–9 1998.– P. 63.

8. Alekberova Z., Ermakova N., Prokaeva T.. // 9–th International Conference on Behcet’s Disease. –Yonsei Med. J.– 2000 June. –Vol. 41, Suppl.– P. 47.

9. Allen NB.. //Curr–Opin–Rheumatol. – 1993. – Vol 5. – P. 51–6.

10. Amraoui A., Zaghloul K., Moutawakil A., Harouch M., Benamour S.. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. Reggio Emilia October 7–9 1998.– P. 235.

11. Atmaca LS., Batioglu F.. // Ophthalmic–Surg. 1994.– Vol. 25.– P. 321–327.

12. Behcet H.. // Dermatol Wochencshr. 1937.–Vol. 46.–P. 414–419.

13. BenEzra–D.. Cyclosporine A in Behcet’s disease – an overview. // In Recent advances in Behcet’s disease. T.Lehner, C. Barnes (eds). London, New York. – 1986.–P. 56–59.

14. BenEzra D., Cohen E.. // In Behcet’s disease: basic and clinical aspects. J.O’Duffy, E. Kokmen (eds.) Marcel Dekker, Inc.–1991.–P. 619–623.

15. Bozzoni Panteleoni F., Accorinti M., Gharbiya M. et al. //8–th International Congress on Behcet’s Disease. Reggio Emilia October 7–9 1998.– P. 215.

16. Caspers–Velu L, Dacaux G, Libert J. // Ann. Ophthalmol.–1989.–Vol 21.–N. 3.–P. 111–118.

17. Chams H., Shahram F., Davatchi F., Nadji A., Akbarian M., Chams C.. //8–th International Congress on Behcet’s Disease. Reggio Emilia October 7–9 1998.– P. 203.

18. Charteris DG., Champ C, Rosenthal AR., Lightman SL.. // Br–J–Ophthalmol.– 1992.– Vol. 76.–P. 499–501.

19. Chavis PS. Antonios SR., Tabbara KF.. // Doc–Ophthalmol. –1992.– Vol. 80.–P. 133–142.

20. Crespo J., Proenca R., Verissimo J.. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. Reggio Emilia October 7–9 1998.– P. 204.

21. Davatchi F., Shahram F., Chams H. et al. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. Reggio Emilia.– October 7–9 1998.– P. 236.

22. Davatchi F., Chams H., Shahram F., Akvarian M.. // 9–th International Congress on Behcet’s Disease. –Yonsei Med. J.– 2000 June. –Vol. 41, Suppl.–P. 24.

23. Davio P., Casagranda I., Moroni M. et al. // Recenti–Prog–Med.– 1993.– Vol. 84.–P. 850–854.

24. Dominguez LN., Irvine AR.. // Trans–Am–Ophthalmol–Soc.– 1997.–Vol. 95.–P 367–86.

25. Ermakova N., Alekberova Z., Prokaeva T.. // Proceedings of the 9–th International Conference on Behcet’s Disease.–Seoul, Korea.– 2000.–P. 216–219.

26. Ersoy F., Berkel AL., Firat T. et al. HLA antigens associated with Behcet’s disease. // In Dausset J, Svejgaard A (ed): HLA and disease.– Paris.– PUB.– 1976.–P. 100.

27. Godeau P., Torre D., Campanchi R.. HLA–B5 and Behcet’s disease. // In Dausset J, Svejgaard A (ed): HLA and disease.– Paris, PUB.– 1976.–P. 101.

28. Greenwood AJ., Stanford MR., Graham EM.. // Eye– 1998.–Vol. 12.–P. 783–8.

29. Gurler A., Boyvat A., Tursen U.. // Yonsei–Med–J. –1997.– Vol. 38.–P. 423–7.

30. Hamuryudan V. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. Reggio Emilia.– October 7–9 1998.– P. 88.

31. Hanza M., Ayed EK.. // Semin. Hop. Paris. –1986. –N 62.– P. 1314–1316.

32. Kaku H., Mizukawa H., Kishi I., et al.. // Ryumachi. –1994.–Vol. 34.–P. 608–615.

33. Kaneko F., Oyama N., Nishibu A.. // Yonsei–Med–J. –1997.–Vol. 38.–P. 444–54.

34. Kansu E.. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. –Reggio Emilia.– October 7–9 1998.– P. 61.

35. Karkhaneh R., Riazi Esfehani M., Chams H. et al.. // 9–th International Congress on Behcet’s Disease. –Yonsei Med. J.– 2000 June. –Vol. 41, Suppl.–P. 25.

36. Kikkawa T., Shirotsuki H.. // J. Eye.– 1984.–Vol. 1.–P. 1007–1010.

37. Kim DK., Chang SN., Bang D. et al. // Pediatr–Dermatol.– 1994.–Vol. 11.–P. 95–101.

38. Kotake S., Aoyagi M., Terayama A. et al. // 9–th International Congress on Behcet’s Disease. –Yonsei Med. J.– 2000 June. –Vol. 41, Suppl.–P. 47.

39. Krist D., Schonherr U., Wenkel H.. // Klin–Monatsbl–Augenheilkd.– 2000.– Vol. 216.–P. 45–50.

40. Mamo JG.. // Arch Ophthalmol.– 1970.–Vol. 84.–P. 451–452.

41. Michelson JB., Chisari FV.. // Surv Ophthalmol.– 1982.–Vol. 26.–P. 190–203.

42. Mishima S., Masuda K., Izawa Y. et al.. // Trans. Am. Ophthalmol Soc.– 1979.–Vol. 76.–P. 225–229.

43. Nadji A., Shahram F., Davatchi F. et al.. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. Reggio Emilia October 7–9 1998. P. 194.

44. Nussenblatt RB., Palestin AG. Uveitis. Fundamental and Clinical Practice. Year book medical publishers, inc.–Chicago, London.– 1989.– 443 P.

45. O’Duffy JD. Behcet’s disease. // In Kelly WN (ed). Texbook of Rheumatology.–W.B. Saunders Co Philadelphia. –1989. –P. 1209–1212.

46. O’Duffy J.D.. // Rheumatol.– 1994.– Vol. 6.–P. 39–43.

47. Ohno S., Ohguchi M., Hirose S.. // Archiv of Ophthalmol.– 1982.– Vol 100.–P. 1455–1458.

48. Ohno S., Matsuda H.. Studies of HLA antigens in Behcet’s disease in Japan. //In Lehner T, Barnes CG (eds): Recent Advances in Behcet’s disease. London, Royal Society of Medicine Services.– 1986.– P. 11–16.

49. Ouazzani B., Benchekroun N., el–Aouni A.. et al.. // J–Fr–Ophtalmol. –1995.– Vol. 18.–P. 124–7.

50. Pacor M., Biasi D., Lunardi C. et al. // Clin Rheumatol.–1994.–Vol 13.–N. 2. –P. 224–227.

51. Pivetti Pezzi–P., Priori R., Calarinelli G.. et al. // Ann–Ophthalmol.– 1992.– Vol. 24.–P. 411–414.

52. Prokaeva T., Madanat V., Alekberova Z., Ermakova N// Proceedings of the International conferens on Behcet’s Disease.– Paris 30th June–1st July.– 1993.– Р. 219–221.

53. Prokaeva T., Alekberova Z., Ermakova N.. // Proceedings of the seventh International conference on Behcet’s Disease.– Tunis.– 1996.– Р 435–438.

54. Rajaee A.. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease.– Reggio Emilia October 7–9 1998.– P. 245.

55. Rizzi R., Bruno S., Dammacco R.. // Int–J–Clin–Lab–Res. –1997.–Vol. 27.– P. 225–232.

56. Sakamoto M., Akazawa K., Nishioka Y. et al. //Ophthalmology.– 1995.– Vol. 102.–P. 317–21.

57. Sakane T., Suzuki N., Nagafuchi H. // Yonsei–Med–J. –1997.– Vol. 38.–P. 350–8.

58. Sakane T., Suzuki N., Takeno M.. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. –Reggio Emilia October 7–9 1998.– P. 56.

59. Sanders MD.. // Eye.– 1987.–Vol 1.–P. 441–465.

60. Secchi G., Tognon S.. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease.– Reggio Emilia October 7–9 1998.– P. 74.

61. Settas L., Tsatsos., Alexadrides. et al. // 9–th International Conference on Behcet’s Disease. –Yonsei Med. J.– 2000 June. –Vol. 41, Suppl.–P. 47.

62. Shahram F., Chams H., Davatchi F. et al. // 9–th International Congress on Behcet’s Disease. Yonsei Med. J.– 2000 June. –Vol. 41, Suppl.–P. 25.

63. Shafaie N., Shahram F., Chams H. et al. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. –Reggio Emilia.– October 7–9 1998.– P. 179.

64. Svenson K., Bohman S.–O., Hallgen R.. Risk and benefits of cyclosporine A treatment in Behcet’s disease. // In Recent advances in Behcet’s disease. T. Lehner, C. Barnes. London, New York.–1986.–P. 333.

65. Takeno M., Kariyone A., Yamashita N. et al. // Arthritis–Rheum.– 1995.–Vol. 38.–P. 426–433.

66. Taylor PV., Chamberlain MA., Scott JS.. // Br–J–Rheumatol. –1993.–Vol. 32.–P. 908–10.

67. Thomson A., Neild G.. // Brit. Med. J.–1991.–Vol. 302.–P. 4–5.

68. Valesini G., Pivetti–Pezzi P., Mastrandrea., et al.. // Clin Exp Immunol.– 1985.– Vol. 60.–P. 55–60.

69. Wakefield D., McCluskey P.. // Aust–N–Z–J–Ophthalmol. –1990.– Vol. 18(2).–P. 129–35.

70. Wechsler FB., Davatchi IF. et al.. // Lancet.– 1990.– Vol. 339.–P. 1078–1080.

71. Yamamoto JH., Minami M., Inaba G. et al. // Br–J–Ophthalmol. –1993.– Vol. 77.–P. 584–9.

72. Yazici H. // 8–th International Congress on Behcet’s Disease. –Reggio Emilia.– October 7–9 1998.– P. 90.

73. Zouboulis CC., Kotter I., Djawari D. et al. // Yonsei–Med–J. –1997. – Vol. 38.–P. 411–22.