Ограниченное и контролируемое воспаление как метод лечения ишемических и гипоксических заболеваний заднего сегмента глаза

Нестеров А.П., Егоров Е.А., Егоров А.Е., Свирин А.В.

Limited and controlled inflammation as a method of treatment for ischemic and hypoxic diseases of the posterior eye segment

A.P. Nesterov, E.A. Egorov, A.E. Egorov, A.V. Svirin

The significant role in pathogenesis of the majority of dystrophic retinal diseases and optical neuropathies plays diffusive or focal ischemia and hypoxia. Hypoxia is a cause of energetic metabolism worsening , acidosis, venous haemostasia, osmotic and ionic balance disorders, fermentopathy, endothelial dysfunction, disorders of axon transport and apoptosis. Authors worked out three methods of limited regulated inflammation usage for treatment of retinal and optic nerve head ishemia and hypoxia, including modified transscleral laser cyclocoagulation, focal laser retinal coagulation and implantation of collagen sponge into tenone capsule. The advantage of these methods consists in prolonged steady coming of antiphlogistic vasoactive mediators in the difficult of access posterior part of the eye and reduction of side effect risk.

Диффузная и/или очаговая ишемия и гипоксия сетчатки и головки зрительного нерва (ГЗН) служат главными причинами слабовидения и необратимой слепоты. Патофизиологические процессы, вызванные ишемией при различных заболеваниях, могут существенно различаться, но во всех случаях решающую роль играет гипоксия и ее последствия.

Гипоксия: классификация и последствия

Гипоксия (Г) – пониженное содержание молекулярного кислорода в тканях и клетках. Последствием Г является ухудшение тканевого дыхания и дефицит в клетках молекулярного АТФ, который служит источником энергии для всех биологических процессов в организме.

Различают острую, подострую и хроническую Г. Острая Г возникает в течение нескольких секунд или минут (острая непроходимость центральных сосудов сетчатки или сосудов зрительного нерва), подострая – в течение нескольких часов или дней (неполная окклюзия ЦВС, ДВС–синдром), хроническая может прогрессировать месяцами и годами (ретинопатии, хориоретинальные дистрофии, глаукома).

В зависимости от механизма возникновения Г выделяют несколько ее типов. При внутриглазной Г наиболее часто наблюдаются циркуляторный и смешанный типы, реже гемический и тканевой. Циркуляторная Г обусловлена (1) снижением объемной скорости циркуляции крови (сужение артериол, изменения капилляров, венозный застой, нарушение ауторегуляторных механизмов, а также вязкости и агрегатного состояния крови) или (2) нарушением транспорта кислорода на пути от капилляров до митохондрий (отечные макулопатии). Гемическая Г вызывается нарушением оксигенации или дезоксигенации гемоглобина. Существенную роль при этом играют изменения уровня органических фосфатов в эритроцитах и pH крови. Тканевая Г возникает из–за ухудшения утилизации кислорода, поступающего в клетку, в результате нарушения синтеза или активности дыхательных ферментов или повреждения мембран митохондрий. При смешанной Г отмечается сочетание двух или более типов кислородной недостаточности.

Особенно чувствительны к гипоксии ткани с высоким уровнем энергетического метаболизма. В глазу к таким тканям относятся сетчатка, зрительный нерв и в меньшей степени сосудистая оболочка. Следует отметить также, что в связи с анатомическими и физиологическими особенностями из этих структур затруднена эвакуация продуктов патологического обмена (пировиноградная и молочная кислоты, синглетный кислород, гидроксил, супероксид, перекиси), что усиливает и удлиняет негативное действие Г.

Последствия гипоксии многообразны. Ниже отмечены только некоторые из них. (1) Снижение уровня АТФ нарушает синтез и эффективность действия энергозависимых ферментов. Возникающая ферментопатия отражается на всех сторонах жизнедеятельности клеток. (2) Компенсаторно усиливается гликолиз – анаэробный процесс образования АТФ. Продолжительная интенсификация гликолиза приводит к ацидозу вследствие накопления в тканях молочной и пировиноградной кислот. Ацидоз нарушает осмотический и ионный баланс, повышает проницаемость сосудов, способствует венозному застою крови, возникновению внутриклеточного и тканевого отеков. (3) В условиях Г снижается активность антиоксидантной системы. Это приводит к активации свободнорадикальных процессов, окислению липидов и белков, разрушению клеточных оболочек, мембран и в тяжелых случаях – к гибели клетки. (4) Дефицит АТФ сопровождается повышением концентрации ионов кальция в гиалоплазме клеток, что снижает эффективность ауторегуляции кровообращения, способствует возникновению сосудистых спазмов, нарастанию ишемии и увеличению энергетического дефицита. (5) В условиях Г нарушается аксональный транспорт в нервных клетках. Полагают, что нарушение связи между нейроном и его терминалами может служить причиной апоптоза – программированной гибели клетки. (6) Хроническая Г приводит к развитию эндотелиальной сосудистой дисфункции и нарушению механизма ауторегуляции кровообращения в сетчатке и зрительном нерве.

Лечение Г имеет целью не только улучшение оксигенации тканей, но и торможение перечисленных выше патофизиологических механизмов. Особое внимание следует уделить предупреждению развития реперфузионного синдрома, который заключается в резком увеличении образования свободных радикалов кислорода и внутриклеточных деструктивных процессов в начальном периоде устранения Г до восстановления синтеза и активности естественных антиоксидантов.

Список средств и методик, применяемых для лечения Г, непрерывно расширяется. Однако достаточно полную проверку их эффективности при внутриглазной гипоксии прошли только немногие из них. Настоящая статья посвящена возможности использования ограниченной и управляемой воспалительной реакции для лечения ишемии и гипоксии сетчатки и ГЗН.

Воспаление: фазы, разновидности, медиаторы

Воспаление представляет собой местную неспецифическую защитную реакцию на действие различных повреждающих факторов. В развитии воспаления и в конкретных особенностях его проявления играют роль как характер, выраженность и длительность повреждающего воздействия, так и особенности реактивности организма. Все многообразие воспалительных проявлений складывается из трех основных компонентов: альтерации (повреждения тканей), сосудисто–экссудативных процессов и пролиферации.

Альтерация обусловливается прямым действием повреждающего фактора и, следовательно, является пусковым механизмом воспаления. Вместе с тем это и первая фаза воспалительного процесса. Сосудисто–экссудативная фаза занимает центральное место в развитии воспалительного процесса. После кратковременного спазма сосудов возникает артериальная гиперемия с выраженным усилением кровотока, затем расширяется и венозная сеть, усиливается агрегация форменных элементов крови. Одновременно повышается проницаемость капилляров из–за их расширения и разрыхления межклеточного цемента. Все это ведет к выходу из сосудов компонентов плазмы и клеток крови и к формированию воспалительного экссудата. Фаза пролиферации характеризуется размножением и трансформацией клеток мезенхимального происхождения, ведущих к частичному или полному восстановлению поврежденных тканей.

Ведущая роль в развитии воспалительного процесса принадлежит провоспалительным медиаторам. К клеточным медиаторам относят лизосомальные гидролитические ферменты, простагландины, гистамин, серотонин, лимфокины, к гуморальным – кинины (брадикинин, каллидин). Лизосомальные гидролазы, выделяющиеся вследствие повреждения клеток и клеточных мембран, усиливают альтеративные процессы, расщепляя все виды макромолекул, включая нуклеиновые кислоты, белки, липиды и углеводы. Гистамин потупает в очаг воспаления главным образом из тучных клеток, вызывая расширение сосудов и повышение их проницаемости. Серотонин и кинины также расширяют микрососуды и увеличивают проницаемость сосудистой стенки.

Особенно важную роль в развитии воспаления играют простагландины, которые относятся к модифицированным жирным кислотам. Они образуются с помощью ферментативного синтеза из арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, возникает из мембранных фосфолипидов при участии фермента фосфолипазы А2. В настоящее время известны 14 простагландинов, из них 6 первичных и 8 их метаболических производных. В эксперименте при местном введении в ткани простагландины воспроизводят все основные симптомы, характерные для сосудистой фазы воспаления.

Методы лечения ишемических поражений сетчатки и ГЗН

Методы лечения ишемических заболеваний заднего сегмента глаза заключаются в (1) общей или местной вазоактивной терапии лекрственными препаратами, (2) местной физиотерапии: облучение низкоэнергетическим лазером, электро– или магнитостимуляция, и (3) использовании хирургических методов воздействия на кровообращение во внутриглазных сосудах (имплантация сосудистого лоскута в супрахориоидальное пространство, выключение височной артерии на стороне поражения, операции на внутренней сонной артерии).

В клинической практике при патологии сетчатки и ГЗН особенно часто используют парабульбарное введение вазоактивных лекарственных препаратов. Эта простая методика не лишена серьезных недостатков. Болезненные инъекции должны производиться ежедневно в течение курса лечения, они не вполне безопасны (возможны случаи перфорации глазного яблока), большая часть введенного препарата всасывается в сосудистую сеть орбитальной клетчатки. В глаз путем диффузии проходит только незначительная часть препарата, преодолевая такие барьеры, как склера, хориоидея и пигментный эпителий сетчатки.

Разрабатываемые в нашей клинике методы лечения локальной ишемии и гипоксии с помощью ограниченного и регулируемого воспаления можно отнести к аутобиотерапии. При этом очаг воспаления усиливает образование вазоактивных стимуляторов и в самом очаге, и в окружающих его тканях. Биостимуляторы распространяются путем диффузии, а также с тканевой жидкостью и с кровью в ишемизированные зоны сетчатки и ГЗН, восстанавливая в них кровообращение, устраняя (или уменьшая) гипоксию, восстанавливая энергетический метаболизм и регулирующую функцию сосудистого эндотелия.

Эффективность аутобиотерапии с помощью медиаторов воспаления зависит от нескольких факторов. К ним относятся (1) выраженность и длительность гипоксии и размеры ишемических зон, (2) особенности очага (или очагов) воспаления, (3) расстояние от воспалительного фокуса до ишемических зон и характер среды на пути распространения медиаторов, (4) реактивность тканей в пораженных зонах и в очаге воспаления.

В настоящее время в клинике разработаны и прошли проверку на значительном материале три технологических варианта терапии воспалением: (1) модифицированная транссклеральная лазерная циклокоагуляция (МТЛЦК), (2) фокальная лазерная коагуляция сетчатки и хориоидеи, (3) имплантация коллагеновой губки в теноновое пространство.

Модифицированная ТЛЦК отличается тем, что лазерные прижигания наносят не только на область цилиарной короны, но и на плоскую часть (pars plana) цилиарного тела, которая прямо контактирует в этом участке с базисом стекловидного тела (СТ). Следует отметить, что базис СТ не имеет гиалоидной мембраны и плотно прилежит к пигментному эпителию цилиарного тела. Лазерные прижигания разрушают пигментный эпителий, что способствует транспорту провоспалительных медиаторов в СТ. В опытах на животных было показано существование движения жидкости в СТ от его базиса к заднему полюсу глаза. Этим можно объяснить большую скорость распространения введенных в СТ веществ в сетчатку, чем в обратном направлении. Технология модифицированной ТЛЦК и предварительные результаты лечения глаукомы были опубликованы ранее [2].

Фокальная лазерная фотокоагуляция проводится в тех ретинальных зонах, которые соответствуют абсолютным скотомам. Это позволяет приблизить очаг воспаления к ишемическим ретинальным участкам. При прозрачных средах операция осуществляется аргоновым лазером.

Метод фармакотерапии при поражениях заднего сегмента глаза с помощью субтеноновой имплантации коллагеновой инфузионной системы был разработан в нашей клинике в 1991 г. [1]. В дальнейшем было установлено, что простая имплантация коллагеновой губки в задний отдел тенонова пространства дает существенный лечебный эффект. Асептическое воспаление, связанное с постепенной деструкцией и резорбцией губки, приводит к улучшению кровообращения во внутриглазных сосудах и к улучшению зрительных функций при ишемических поражениях заднего отдела глаза [3].

В заключение следует отметить, что использование асептического регулируемого воспаления для лечения ишемических заболеваний заднего отдела глаза имеет существенные преимущества перед традиционной фармакотерапией. К ним относятся непрерывное относительно равномерное поступление в течение продолжительного времени комплекса вазоактивных веществ в труднодоступный задний сегмент глаза, создание естественного депо (СТ или коллагеновая губка), возможность амбулаторного лечения, уменьшение приема дорогостоящих лекарственных средств и риска ятрогенных побочных явлений и заболеваний.

Литература

1. Нестеров А.П., Басинский С.Н. // Вестн. офтальмол. – 1991. – № 5. – С. 11–14.

2. Нестеров А.П., Егоров Е.А., Егоров А.Е., Кац Д.В., Алябьева Ж.Ю., Касимов Э.М. // Клин. Офтальмол. – 2001. – № 2. – С. 56–57.

3. Свирин А.В., Хоу Сяньжу, Т.О.Елисеева, С.В. Симонова // Клин. Офтальмол. – 2001.– № 5. – С. 73–75.