Роль сосудистого фактора в патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии

Егоров Е.А., Тагирова С.Б., Алябьева Ж.Ю.

The role of vascular factor in the pathogenesis

of glaucomatous optical neuropathy

Ye.A. Yegorov, S.B. Tagirova, Zh.Yu. Alyabyeva

The purpose of this review is estimation of the role of vascular changes in the forming of glaucomatous optical neuropathy.

It was noted that in patients with the glaucoma with low pressure hemodynamic abnormalities are more frequently met both in brachiocephalic vessels and on the level of local blood flow. Worsening of blood flow leads to the decrease of optic nerve tolerance to IOP threshold, that leads to progressive lowering of visual functions.

Therefore, unstable course of glaucomatous process in case of normal IOP may be the sign of vascular brain pathology and should orientate the ophthalmologists to revealing and correction of vascular abnormalities, which worsen the course of glaucomatous process.

В настоящее время большинством исследователей общепризнана теория полиэтиологичности первичной глаукомы [6,21]. В течение многих лет это заболевание определялось как специфическая оптическая нейропатия с экскавацией и атрофией зрительного нерва и с характерными изменениями полей зрения. Эти изменения неизменно связывались с повышенным внутриглазным давлением [76].

Но несмотря на успехи в диагностике и лечении глаукомы, у части больных происходит дальнейшее снижение зрительных функций даже при стойкой нормализации ВГД [18]. Глаукома по–прежнему занимает третье, а по некоторым оценкам, уже второе место в мире среди причин слепоты [6,64].

Многие годы велась дискуссия между сторонниками механической и сосудистой теорий развития глаукоматозной нейропатии. И хотя повышение ВГД является основной причиной повреждения зрительного нерва, существование глаукомы с низким давлением и группы больных с нестабильным течением (несмотря на стабилизацию ВГД) первичной открытоугольной глаукомы, позволяют предположить, что в патогенез глаукоматозных повреждений могут быть вовлечены и другие факторы, в частности, сосудистые нарушения [8,19,22,35,56,82].

Как свидетельства участия этих факторов могут быть расценены частые случаи кровоизлияний диска зрительного нерва [1,21,43], выраженной перипапиллярной атрофии [81], повышения сосудистого сопротивления в сосудах орбиты и изменения суточной кривой артериального давления, наблюдаемые у вышеуказанных групп пациентов.

Помимо этого, некоторые исследователи отмечают связь глаукомы с отдельными сосудистыми заболеваниями, например, диабетом, артериальной гипертонией, мигренью [13,50,61,78,82].

Кровоснабжение диска зрительного нерва является объектом многочисленных исследований и было описано в деталях Hayreh в 1969 г. [35]. В его работах было предложено делить переднюю часть зрительного нерва (головку) на 4 зоны: слой поверхностных нервных волокон, преламинарная зона, решетчатая пластинка и ретроламинарная зона. Кровоснабжение головки зрительного нерва происходит исключительно из ветвей глазничной артерии, среди которых принципиальное значение имеют центральная артерия сетчатки и задние цилиарные артерии, анастомозирующие между собой и образующие вокруг зрительного нерва артериальный круг Цинна–Галлера.

1. К поверхностному слою нервных волокон кровь поступает из ветвей центральной артерии сетчатки. Височная часть этого слоя получает определенную часть кровоснабжения через хориоидальные сосуды из преламинарного слоя. Часто они формируют относительно крупные цилиоретинальные ветви.

2. Кровоснабжение преламинарной зоны вызывает споры у исследователей. Одни авторы [47,49] считают, что эта часть диска зрительного нерва получает питание из задних цилиарных артерий, а перипапиллярная хориоидея не играет существенной роли в этом процессе. Ангиографическими и гистологическими исследованиями других авторов [11,34] определено, что кровоснабжение преламинарной части ДЗН осуществляется центрипетальными ветвями перипапиллярных хориоидальных артерий. Помимо этого, существенный вклад в кровоснабжение преламинарной зоны могут вносить сосуды решетчатой пластинки [34,35].

3. Собственно решетчатая пластинка кровоснабжается центрипетальными ветвями, отходящими от артериального круга Цинна–Галлера или чаще – прямо от ветвей задних цилиарных артерий.

4. Питание ретроламинарной части зрительного нерва осуществляется через мелкие интраневральные веточки центральной артерии сетчатки и центрипетальные ветви пиальных артерий, происходящих от задних цилиарных артерий.

Глаукоматозной оптической нейропатии часто сопутствуют изменения перипапиллярной зоны. Jonas с соавт. [39] разделяли перипапиллярная хориоидальная атрофия (ППХА) на 2 зоны: периферическую зону «альфа» с неравномерной пигментацией и центральную зону «бета» белого цвета с видимыми хориоидальными сосудами, характеризующуюся отсутствием пигментного эпителия на данном участке. Ими же было отмечено, что частота ППХА и степень ее выраженности увеличиваются со снижением зоны нейроглиального кольца.

Некоторыми авторами отмечалась связь между локальными перипапиллярными изменениями и дефектами поля зрения при глаукоме [37].

В то же время имеются противоречивые сведения о корреляции между изменениями зрительного нерва и степенью выраженности ППХА [39,54]. К тому же прогрессирующие изменения перипапиллярного пигментного эпителия отмечаются и у некоторых нормальных индивидов.

Таким образом, ясно, что перипапиллярная хориоидальная атрофия связана с глаукомой у определенной части пациентов. Не установлено, предшествует или предрасполагает ли эта атрофия к морфологическим или функциональным дефектам зрительного нерва или лишь сопутствует им. Jonas с соавт. установили, что при глаукоме с нормальным или умеренно повышенным внутриглазным давлением отмечается более выраженная ППХА, чем при глаукоме с высоким давлением.

Anderson DR было высказано предположение, что структура перипапиллярной ткани может влиять на изменения зрительного нерва при глаукоме [12]. Это может объяснить, почему в глазах с ППХА при нормальном внутриглазном давлении определяются повреждения зрительного нерва.

Hayreh [35] в своих работах по изучению кровоснабжения диска зрительного нерва отмечал, что перипапиллярная хориоидея, вовлекаемая в этот процесс, располагается между краем ДЗН и местом вхождения задних цилиарных артерий в глазное яблоко. Так как основные ветви задних цилиарных артерий направляются кпереди, перипапиллярная хориоидея, вероятно, формируется из небольших возвратных ветвей этих сосудов, давление в которых ниже по сравнению с остальной хориоидеей, что обусловливает большую чувствительность этой зоны к нарушениям кровообращения.

Одним из важнейших механизмов, поддерживающих кровоток в диске зрительного нерва в нормальном состоянии, является ауторегуляция кровообращения в сосудах, питающих ДЗН [23]. Предполагается, что при колебаниях перфузионного давления от нормального уровня именно ауторегуляция контролирует сужение или расширение артериол, таким образом изменяя кровоток в них. Важную роль в этом процессе играют клетки эндотелия, продуцирующие вазоактивные вещества – регуляторы сосудистого тонуса, среди которых наибольшее значение придается оксиду азота и эндотелину–1.

Экспериментальные исследования на животных [26, 65,73] выявили, что кровеносные сосуды, питающие диск зрительного нерва, в нормальном состоянии способны к достаточной ауторегуляции, и стабильный кровоток в них поддерживается при широком диапазоне колебаний перфузионного давления и ВГД.

Тем не менее повреждение зрительного нерва у пациентов с глаукомой встречается и при небольшом снижении или даже нормальном перфузионном давлении. В таких случаях разумно предположить, что механизмы ауторегуляции повреждены [29].

На изменение перфузионного давления в диске зрительного нерва оказывает влияние множество системных и локальных факторов, одним из которых является вазоспазм [5,9,14,30,61].

Роль вазоспазма в развитии глаукоматозной нейропатии стала активно изучаться многими исследователями после сообщений Phelps и Corbett в 1985 г. [61] о том, что около 47% больных с глаукомой низкого давления (ГНД) страдают мигренью.

Связь глаукомы с аномальной реакцией капилляров ногтевого ложа на холодовое воздействие была впервые продемонстрирована Drance в 1988 г. [20]. Было установлено, что исходный кровоток и скорость кровотока после холодовой провокации были ниже у пациентов с ГНД по сравнению с контрольной группой здоровых субъектов, и выдвинуто предположение о значимой роли вазоспазма в развитии данного заболевания.

Ухудшение зрительных функций, в частности, негативные изменения полей зрения после холодовой провокации у больных с глаукомой низкого давления обнаружили Gasser и Flammer [25]. Последующее назначение антагонистов кальция улучшало периметрические показатели.

В отличие от ГНД, сообщения о возможной связи вазоспазма или мигрени с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) часто противоречивы [25,30,61,70].

В последних исследованиях Broadway и Drance [14] показали, что явления вазоспазма могут коррелировать с некоторыми типами ПОУГ и значительно чаще встречаются у пациентов с фокальным ишемическим типом повреждения диска зрительного нерва, нежели у пациентов с миопической глаукомой.

Оценить глазные проявления вазоспазма можно по таким клиническим признакам, как геморрагии в области диска зрительного нерва и аневризмы в области перилимбальной конъюнктивы. Эти показатели отмечаются более часто у больных с ГНД, чем у пациентов с повышенным ВГД и нормальных субъектов [57].

Все эти изменения могут являться следствием нарушения ауторегуляции гемодинамики в ДЗН. Важную роль в ауторегуляции кровообращения играет эндотелий, продуцирующий ряд вазоактивных субстанций, в том числе наиболее значимые эндотелин–1 и оксид азота [31,87].

Оксид азота оказывает защитное воздействие на гемодинамику в глазных сосудах, позволяя предотвратить вазоспазм и тромбообразование [59]. Он синтезируется в эндотелиальных клетках из аминокислоты L–аргинина [58]. Оксид азота выделяется из клеток без стимуляции, что обусловливает состояние стабильной вазодилатации глазных сосудов. Высвобождение его значительно повышается при воздействии брадикинина, ацетилхолина и гистамина [31].

В противоположность оксиду азота, эндотелин–1, пептид, выделяемый клетками эндотелия, обладает сильным вазоконстрикторным действием. В культуре эндотелиальных клеток и в изолированной аорте эндотелин высвобождается клетками в исходном состоянии и после воздействия тромбина [69]. Эндотелин–1 вызывает выраженное сокращение изолированных артерий и при инфузии in vivo повышает кровяное давление [86].

Ишемия может стимулировать выработку эндотелина–1 и тем самым индуцировать развитие вазоспазма [52]. У больных глаукомой, особенно при ГНД, уровень эндотелина в плазме крови достоверно выше по сравнению с нормой. С другой стороны, такие неблагоприятные факторы, как ишемия [60], гипертензия [48], сахарный диабет [77], снижают высвобождение продуцируемых эндотелием вазодилататоров.

Таким образом, эндотелиальная дисфункция глазных сосудов может играть важную роль в патогенезе нарушений локального кровотока при глаукоме [77].

Следствием этого может стать снижение ретинальной и хориоидальной гемодинамики.

Изменения ретинального кровотока у пациентов с глаукомой были продемонстрированы различными авторами с помощью флюоресцентной ангиографии [35,71,72,83]. Было выявлено снижение средней скорости контрастирования и соответствующее удлинение артериовенозной фазы у пациентов с ПОУГ по сравнению со здоровыми субъектами.

Некоторые исследователи предполагали, что этот коллапс капилляров может быть вызван повышением ВГД и приводит к ишемии и повреждению зрительного нерва [32]. Причиной этого также может быть повышенное сопротивление сосудов, приводящее к замедлению циркуляции.

Цифровая обработка изображений в современных сканирующих лазерных офтальмоскопах позволила добиться высокого качества снимков [75,84]. У больных с глаукомой было выявлено наличие локальной гипоперфузии в области диска зрительного нерва при нормальном уровне внутриглазного давления, а при высоком ВГД обнаруживались признаки как локальной, так и диффузной гипоперфузии [44,53].

Plange с соавт. (2001) [62] с помощью флюоресцентной ангиографии измеряли величину дефектов наполнения ДЗН в сравнении с данными стандартной периметрии. Было отмечено, что величина дефектов наполнения ДЗН коррелировала с нарушениями поля зрения и отношением экскавации к диаметру диска при нормотензивной глаукоме. У пациентов с глаукомой зоны гипоперфузии были больше, чем у пациентов без снижения зрительных функций (глазная гипертензия). Таким образом, авторы предлагали использовать величину дефектов наполнения в качестве параметра для оценки ишемических очагов в зрительном нерве.

Сходные данные получили многие исследователи с помощью других современных методик [63,67]. Исследуя энтоптический феномен на синем фоне, Grunwald с соавторами [29] установили, что скорость лейкоцитов в перимакулярной капиллярной сети у пациентов с глаукомой снижена. Ими же была предположена возможность нарушения ауторегуляции ретинального кровотока в ответ на повышение ВГД. У пациентов с первичной открытоугольной глаукомой максимальный уровень ВГД, при котором макулярный кровоток оставался неизменным, был значительно ниже, чем у здоровых субъектов.

При этом другими авторами [74] была отмечена значительная положительная корреляция между асимметрией зрительных функций и скоростью лейкоцитов.

Перфузия области диска зрительного нерва во многом зависит от кровотока в орбитальных сосудах, непосредственно кровоснабжающих этот участок.

В последние два десятилетия бурное развитие неинвазивных методов исследования кровотока, особенно ультразвуковой и лазерной допплерографии, позволило накопить большое количество данных о динамике кровотока в экстра– и интрабульбарных сосудах [3,24,68].

Метод ультразвуковой допплерографии неинвазивен, безопасен и является одним из лучших видов наблюдения за динамикой сосудистых процессов (состоянием сосудистой стенки и параметрами кровотока) [2,10,46].

Исследования, выполненные многими авторами, выявили снижение скорости кровотока в глазничной артерии у пациентов с глаукомой [68]. В последующих публикациях сообщалось о снижении пиковой систолической и конечной диастолической скоростей кровотока и о повышении индекса сопротивления в глазничной артерии [15,33,66].

Однако некоторые исследователи не выявили значительных различий в максимальной и средней скорости кровотока в глазничной и сонной артериях среди пациентов с глаукомой и нормальных субъектов [85]. В других работах сходные изменения параметров кровотока были выявлены в задних коротких цилиарных артериях [24].

Kaiser и Flammer с соавт. [41] исследовали кровоток в глазных сосудах у пациентов с различными типами глаукомы. В артериальном русле изменение пиковой систолической скорости было более выражено в сосудах меньшего калибра, чем в крупных артериях, а конечная диастолическая скорость была снижена в большей степени, чем пиковая систолическая. Это объясняет повышенный индекс резистентности у пациентов с глаукомой.

При этом более выраженные изменения отмечались в группах пациентов с ГНД и пациентов с прогрессирующим ухудшением зрительных функций при нормализованном ВГД по сравнению с группой пациентов с повышенным ВГД на фоне гипотензивной терапии. В последней группе пациентов отмечались лишь незначительные различия в показателях скорости кровотока и сосудистого сопротивления по сравнению с нормальными субъектами.

Таким образом, аналогичные исследования, проводимые различными авторами в различных клиниках, демонстрируют сходные результаты, поэтому факт снижения скорости кровотока и увеличения индекса резистентности в орбитальных сосудах у больных с открытоугольной глаукомой в настоящее время не вызывает сомнений.

Одним из факторов, приводящих к снижению кровотока по сосудам, питающим диск зрительного нерва, может быть системная гипотония [17,19,21,27,51,78].

Hayreh с соавт. [36] в 1994 г. проводили суточное амбулаторное мониторирование артериального давления (АД) у пациентов с ГНД, передней ишемической нейропатией и ПОУГ. Было обнаружено, что у пациентов с ГНД отмечается выраженное снижение АД в ночное время и низкий уровень диастолического давления по сравнению с пациентами с передней ишемической оптической нейропатией. Кроме того, у пациентов с глаукомой отмечалась корреляция между ночным снижением АД и ухудшением поля зрения. Сходные данные отмечались у больных артериальной гипертонией, принимавших гипотензивные препараты [28,40].

Данные этого исследования позволили предположить, что ночное снижение АД играет заметную роль в патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии. У пациентов с сосудистой недостаточностью, вызванной как локальными, так и системными факторами риска (нарушение ауторегуляции кровотока, атеросклероз и ангиосклероз сосудов, питающих диск зрительного нерва, патология сонных артерий, повышение ВГД, сахарный диабет и др.), гипотония может привести к снижению перфузионного давления ниже критического уровня, что приводит к ухудшению кровоснабжения и ишемии ДЗН.

Помимо этого, интенсивная гипотензивная терапия может быть одним из факторов, вызывающих вышеописанные изменения. Что же касается лиц с риском развития глазных ишемических заболеваний (передняя ишемическая нейропатия в анамнезе, глаукома с низким давлением, окклюзия ЦВС, стенозы и окклюзии внутренних сонных артерий), то врач должен помнить о потенциальном воздействии интенсивной гипотензивной терапии, особенно в ночной период.

Meyer с соавт. (1996) [51] провели исследования у пациентов с ГНД по сравнению с контрольной группой без глаукомы и выявили более выраженное снижение систолического АД в ночные часы. Аналогичные результаты были получены и некоторыми другими исследователями. По мнению авторов, эти данные говорят о необходимости выявления снижения АД в ночное время у пациентов с глаукомой, принимающих пероральные гипотензивные средства, и коррекции гипотензивного режима.

Если роль вышеназванных факторов в прогрессии глаукоматозной нейропатии общепризнана, то влияние патологии магистральных сосудов на течение глаукоматозного процесса признается далеко не всеми авторами.

O`Brien и соавт. [55] проводили допплерографическое исследование сонных артерий у пациентов с глаукомой, у которых имелось асимметричное билатеральное выпадение полей зрения. Было выявлено статистически достоверное повышение индекса сопротивления и пульсационного индекса на стороне с более выраженными изменениями полей зрения.

Федоров С.Н. с соавторами [8] указали на связь между степенью развития окклюзионных процессов во внутренней сонной артерии и стадией глаукомы, а также отметили, что изменения гемодинамики, связанные с общей сосудистой патологией, могут предшествовать клиническим проявлениям глазной патологии.

В своих исследованиях Завгородняя Н.Г. и Кашинцева Л.Т. [4] обращают внимание на ту или иную патологию мозгового кровообращения почти у всех пациентов с первичной глаукомой и считают ее гемодинамическим фоном для развития глаукоматозного процесса. Прежде всего, это функциональная разобщенность виллизиева круга мозга, которая, по их данным, отмечалась у 98% пациентов с глаукомой.

В то же время Нестеров А.П. с соавторами [7] не выявили связи между окклюзионными процессами в сонных артериях и частотой возникновения глаукомы. При этом нарушения кровообращения компенсируются через ветви наружной сонной артерии (82,1%) и через систему анастомозов из контралатеральной внутренней сонной артерии (17,9%).

Jampol и Miller [38] отмечали, что 5 пациентов с глазной гипертензией и различными билатеральными заболеваниями сонных артерий, которых они наблюдали на протяжении от 3 до 12 лет, не имели глаукоматозных изменений ДЗН или поля зрения.

Некоторыми исследователями было выдвинуто предположение о нарушении, наряду с сосудистыми изменениями, определенных внутрисосудистых показателей, таких как вязкость крови и показатели свертывающей системы [79,83].

Klaver и Greve [42] исследовали вязкость крови и плазмы у пациентов с глаукомой низкого и высокого давления по сравнению с контрольной группой. Повышенная вязкость крови и плазмы отмечалась у пациентов с ГНД по сравнению с контрольной группой. Вязкость плазмы была выше в группе пациентов с ГНД по сравнению с ГВД.

Исследованиями Drance с соавт. было установлено, что у пациентов с ГНД отмечаются повышенная фибринолитическая активность крови и адгезия клеточных элементов.

Другими авторами сообщалось о положительной корреляции между спонтанной агрегацией тромбоцитов и ГНД.

Противоположные результаты были получены Carter и Brooks [16]. Ими проводилось исследование коагуляционных тестов, уровней холестерина и липидных фракций, реологических свойств крови у пациентов с глаукомой низкого и высокого давления и группой контроля. Ни по одному из показателей не было выявлено значительных различий между группами.

Таким образом, роль сосудистых изменений в развитии глаукоматозных повреждений зрительного нерва признается большинством исследователей, хотя некоторые данные все еще противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

В связи с вышеизложенным, прогрессирующее ухудшение зрительных функций при нормальном уровне внутриглазного давления должно ориентировать офтальмолога на более тщательное исследование гемодинамики мозга и глаза. Зачастую офтальмологические симптомы, в том числе и глаукома с низким давлением, могут являться первыми манифестными признаками сосудистой патологии мозга.

Кроме того, различия в механизмах нарушения гемодинамики зрительного нерва и развития оптической нейропатии обусловливают необходимость разработки дифференцированной тактики лечения глаукоматозных больных. Особенное внимание должно уделяться вазоактивным препаратам, нейропротекторам и веществам, улучшающим метаболизм в зрительном нерве, а также гипотензивным средствам, одновременно улучшающим кровообращение в диске зрительного нерва.

В то же время рациональная коррекция сосудистых нарушений, наряду с нормализацией внутриглазного давления, эффективна и для стабилизации зрительных функций при любой форме глаукомы с высоким давлением.

Литература

1. Астахов Ю.С., Джалиашвили О.А.// Офтальмол. журнал.– 1990.– № 3.– С.179

2. Борисова С.А.// Вестн. офтальмол.– 1997.– № 6.– С.43–45.

3. Борисова С.А.// Вестн. офтальмол.– 1998.– № 4.– С.52–55.

4. Завгородняя Н.Г., Кашинцева Л.Т.// Глаукома. Материалы Всероссийской НПК «Глаукома на рубеже тысячелетий: итоги и перспективы».– Москва, 1999.– С 24–27.

5. Краснов М.М.// Вестн. офтальмол.– 1989.– № 6.– С.36–43.

6. Нестеров А.П.// Глаукома.– М.: Медицина.– 1995 г.

7. Нестеров А.П., Куперберг Е.Б., Листопадова Н.А.// Вестн. офтальмол.– 1990.– № 6.– С.36–40.

8. Федоров С.Н., Ивашина А.И., Михайлова Г.Д.// Вопросы патогенеза и лечения глаукомы.– М., 1981.– С. 59–63.

9. Шмырева В.Ф., Мостовой Е.Н., Шершнев В.В.// Глаукома.– М., 1996.– С.353–357.

10. Шмырева В.Ф., Стумен И.Д., Шмырев В.И., Краснов М.М.// Вестн. офтальмол.– 1981.– № 6.– С.49–53.

11. Anderson DR.// Amer. J. Ophthalmol.– 1970.– Vol 70.– P.341–351.

12. Anderson DR.// Doc. Ophthalmol. Proc. Ser.– 1983.– Vol 35.– P.1–10.

13. Becker B.// Amer. J. Ophthalmol.– 1971.– Vol.71.– P.1–16.

14. Broadway DC, Drance SM.// Br. J. Ophthalmol.– 1998.– Vol 82.– P.862–870.

15. Butt Z, McKillop G, O’Brian C, Allan P, Aspinall P.// Eye.– 1995.– Vol 9.– P.29–33.

16. Carter CJ, Brooks DE, Doyle DL, Drance SM.// Ophthalmology.– 1990.– Vol 97.– P.49–55.

17. Chumbley LC, Brubaker RF.// Amer. J. Ophthalmol.– 1976.– Vol 81.– P.761–767.

18. Crick RP, Vogel R, Newson RB, et al.// Eye.– 1989.– Vol 3.– P. 536–546.

19. Drance SM.// Br. J. Ophthalmol.– 1972.– Vol 56.– P. 229–242.

20. Drance SM, Douglas GD, Wijsman K, et al.// Amer. J. Ophthalmol.– 1988.– Vol 105.– P.35–39.

21. Drance SM, Sweeny VP, Morgan RW.// Arch. Ophthalmol.– 1973.– Vol 89.– P. 457–465.

22. Flammer J.// Surv. Ophthalmol.– 1994.– Vol 38.– P. 3–6.

23. Flammer J, Haefliger IO, Orgul S, Resink T.// J. Glaucoma.– 1999.– Vol 8.– P.212–219.

24. Galassi F, Nuzzaci G, Sodi A, et al.// Ophthalmologica.– 1994.– Vol 208.– P.304–308.

25. Gasser P, Flammer J.// Amer. J. Ophthalmol.– 1991.– Vol.111.– P.585–588.

26. Geijer C, Bill A.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1979.– Vol 18.– P.1030–1042.

27. Graham SL, Drance SM, Wijsman K, et al.// Ophthalmology.– 1995.– Vol 102.– P.61–69.

28. Grunwald JE, Piltz J, Hariprasad SM, et al.// Amer. J. Ophthalmol.– 1999.– Vol 127.– P.516–522.

29. Grunwald JE, Riva CE, Stone RA, et al.// Ophthalmology.– 1984.– Vol 91.– P.1690–1694.

30. Guthauser U, Flammer J, Mahler F.// Graefe’s Arch. Exp. Ophthalmol.– 1988.– Vol 226.– P.224–226.

31. Haefliger IO, Flammer J, Luscher TF.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1992.– Vol 33.– P.2340–2343.

32. Hamasaki DI, Fujino T.// Arch. Ophthalmol.– 1967.– Vol 78.– P.369–379.

33. Harris A, Shoemaker JA, et al.// J. Glaucoma.– 1995.– Vol 4.– P.36–40.

34. Hayreh SS.// Br. J. Ophthalmol.– 1963.– Vol 47.– P.651–663.

35. Hayreh SS.// Br. J. Ophthalmol.– 1969.– Vol 53.– P. 721–748.

36. Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P, et al.// Amer. J. Ophthalmol.– 1994.– Vol 117.– P.603–624.

37. Heijl A, Sawander C.// Doc. Ophthalmol. Proc. Ser.– 1985.– Vol 42.– P.403–407.

38. Jampol LM, Miller NR.// Br. J. Ophthalmol.– 1978.– Vol 62.– P.324–326.

39. Jonas JB, Fernandez MC, Neumann GO.// Arch. Ophthalmol.– 1992.– Vol 110.– P.214–222.

40. Kaiser HJ, Flammer J.// Ophthalmologica.– 1991.– Vol 203.– P.105–108.

41. Kaiser HJ, Schoetzau A, Stumpfig D, Flammer J.// Amer. J. Ophthalmol.– 1997.– Vol 123.– P. 320–327.

42. Klaver JHJ, Greve EL, Goslinda H, et al.// Br. J. Ophthalmol.– 1985.– Vol 69.– P.765–770.

43. Krakau T.// Acta Ophthalmol.– 1989.– Vol 67.– P. 31–33.

44. Laatikainen L, Mantyla P.// Acta Ophthalmol.– 1974.– Vol 52.– P.625–633.

45. Leske MC.// Amer. J. Epidemiol.– 1983.– Vol 118.– P. 166–191.

46. Lieb WE, Cohen SM, Merton DA.// Arch. Ophthalmol.– 1991.– Vol 109.– P. 527–531.

47. Lieberman MF, Maumenee AE, Green WR.// Am. J. Ophthalmol.– 1976.– Vol 82.– P.405–423.

48. Luscher TF.// Amer. J. Hypertension.– 1990.– Vol 3.– P.317.

49. Maumenee AE.// Ophthalmology.– 1983.– Vol 90.– P.741–752.

50. McLeod JD, West SK, Quigley HA, Fozard JL.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1990.– Vol.31.– P.2361–2366.

51. Meyer JH, Brendi–Dohrn J, Funk J.// Br. J. Ophthalmol.– 1996.– Vol 80.– P. 864–867.

52. Miyauchi T, Yanagisawa M, et al.// Lancet.– 1989.– Vol 2.– P.53.

53. Nanba K, Schwartz B.// Ophthalmology.– 1988.– Vol 95.– P.1227–1233.

54. Nevarez J, Rockwood EJ, Anderson DR.// Arch. Ophthalmol.– 1988.– Vol 106.– P.901–903.

55. O`Brien C, Saxton V, Crick RP, Meire H.// Eye.– 1992.– Vol 6.– P.273–276.

56. Orgul S, Flammer J.// Eur. J. Ophthalmol.– 1994.– Vol 4.– P.199–201.

57. Orgul S, Flammer J.// Ger. J. Ophthalmol.– 1995.– Vol 4.– P.94–96.

58. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S.// Nature.– 1988.– Vol 333.– P.664.

59. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S.// Nature.– 1987.– Vol 327.– P.524.

60. Pearson PJ, Schaff HV, Vanhoutte PM.// Circulation.– 1990.– Vol 81.– P.1921.

61. Phelps CD, Corbet JJ.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1985.– Vol 26.– P.1105–1108.

62. Plange N, Remky A, Arend O.// Klin. Monatsbl. Augenheilk.– 2001.– Vol 218.– P.214–222.

63. Pullinat LE, Stodtmeister R, Wilmans I.// Br. J. Ophthalmol.– 1987.– Vol 71.– P.181–187.

64. Quigley H.// Br. J. Ophthalmol.– 1996.– Vol 80.– P. 389–393.

65. Quigley HA, Hohman RM, et al.// Arch. Ophthalmol.– 1985.– Vol 103.– P.956–962.

66. Rankin SJ, Walman BE, Buckley AR, Drance SM.// Amer. J. Ophthalmol.– 1995.– Vol 119.– P.685–693.

67. Riva CE, Grunwald JE, Sinclair SH.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1982.– Vol 22.– P.241–248.

68. Rojanapongpun P, Drance SM, Morris BJ.// Br. J. Ophthalmol.– 1993.– Vol 77.– P25–29.

69. Schini V, Hendrickson H, et al.// Eur. J. Pharmacol.– 1989.– Vol 165.– P.333.

70. Schulzer M, Drance SM, Carter CJ, et al.// Br. J. Ophthalmol.– 1990.– Vol 74.– P.196–200.

71. Schwartz B, Kern J.// Arch. Ophthalmol.– 1980.– Vol 98.– P.1980–1986.

72. Sebag J, Delori FC, Feke GT, et al.// Ophthalmology.– 1986.– Vol 93.– P.858–865.

73. Sossi N, Anderson DR.// Arch. Ophthalmol.– 1983.– Vol 101.– P.98–101.

74. Sponsel WE, De Paul KL, Kaufman PL.// Amer. J. Ophthalmol.– 1990.– Vol 109.– P.49–54.

75. Tanaka T, Muraoka K, Shimizu K.// Ophthalmology.– 1991.– Vol 98.– P. 1824–1829.

76. Teng CC.// Amer. J. Ophthalmol.– 1964.– Vol 58.– P. 379–407.

77. Tesfamariam B, Jakubowski JA, Cohen RA.// Amer. J. Physiol.– 1989.– Vol 257.– P. 1327.

78. Tielsch JM, Katz J, Sommer A et al.// Arch. Ophthalmol.– 1995.– Vol 113.– P.216–221.

79. Trope GE, Salinas RG, Glynn M.// Can. J. Ophthalmol.– 1987.– Vol 22.– P.202–204.

80. Weinreb N.// J. Glaucoma.– 1992.– Vol 1.– P.145–147.

81. Wilensky JT, Kolker AE.// Amer. J. Ophthalmol.– 1976.– Vol 81.– P. 341–345.

82. Wilson MR, Hertzmark E, Walker AM.// Arch. Ophthalmol.– 1987.– Vol 105.– P. 1066–1071.

83. Wolf S, Arend O, Sponsel WE.// Ophthalmology.– 1993.– Vol 100.– P.1561–1566.

84. Wolf S, Arend O, Toonen H.// Ophthalmology.– 1991.– Vol 98.– P.996–1000.

85. Yamazaki Y, Miyamoto S, Hayamizu F.// Jpn. J. Ophthalmol.– 1994.– Vol 38.– P.317–324.

86. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al.// Nature.– 1988.– Vol 332.– P.411.

87. Yao K, Tschudi M, Flammer J, Luscher TF.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1991.– Vol 32.– P.1791–1798.