Современные направления медикаментозного лечения

Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е.

Modern directions of medicamental treatment

of nonproliferative diabetic retinopahy (literal rewiev)

Yu.S. Astakhov, A.B. Lisochkina, F.E. Shadrishev

Good results were reached during last 50 years in the diagnostics and treatment of diabetic retinopathy (DRP). However, it’s still the main reason of blindness among able–bodied citizens in the economically developed countries. Authors present the analysis of modern directions of medicamental treatment of nonproliferative DRP.

За последние 50 лет в диагностике и лечении диабетической ретинопатии были достигнуты большие успехи. Тем не менее она остается основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах.

На сегодняшний день единственно действенным способом ее предотвращения считают лазеркоагуляцию сетчатки. Это подтверждается данными многочисленных исследований (отечественных и зарубежных), опубликованных за последние 35 лет.

В то же время это воздействие может иметь достаточно серьезные последствия для ряда функций органа зрения (в том числе нарушение сумеречного зрения, сужение периферических границ поля зрения). В отдельных случаях могут возникать угрожающие зрению осложнения.

Кроме того, необходимо учитывать, что показаниями для выполнения панретинальной лазеркоагуляции являются препролиферативная и пролиферативная диабетическая ретинопатия. При макулярном отеке может быть принято решение о фокальной лазеркоагуляции сетчатки или коагуляции по типу «решетки». Таким образом, это воздействие оправдано при выраженных патологических изменениях на глазном дне и не показано, например, при начальной непролиферативной ретинопатии.

Для предупреждения слепоты и слабовидения первостепенное значение должно придаваться профилактике появления выраженных диабетических изменений сетчатки. Как правило, различные авторы, выделяя необходимость дальнейшего поиска рациональных медикаментозных воздействий для предотвращения или лечения ретинопатии, едины во мнении о том, что такая терапия в настоящее время призвана либо «содействовать» лазерному лечению (на тех стадиях, когда оно необходимо), либо препятствовать появлению изменений, связанных с риском потери зрения.

Серьезными клиническими исследованиями была доказана высокая эффективность стабильной компенсации сахарного диабета и нормализации АД, как способа предотвращения появления и прогрессирования диабетической ретинопатии. Однако на сегодняшний день, несмотря на активную работу многих исследовательских и лечебных центров, не существует общепринятых практических рекомендаций по медикаментозной профилактике и лечению самой диабетической ретинопатии. Очевидно, во многом это обусловлено отсутствием четкого понимания патогенеза данного состояния в целом. Достаточно хорошо изучены лишь отдельные аспекты этого сложного патологического процесса.

Прогрессирование диабетической ретинопатии, как правило, происходит последовательно – от небольших начальных проявлений, характеризующихся повышенной проницаемостью ретинальных сосудов (непролиферативная ретинопатия), до изменений, связанных с окклюзией сосудов (препролиферативная ретинопатия), а затем до наиболее тяжелой стадии диабетического поражения сетчатки, которая характеризуется разрастанием новообразованных сосудов и фиброзной ткани (пролиферативная ретинопатия).

Наиболее ранним признаком поражения при диабетической ретинопатии является утолщение базальной мембраны капилляров сетчатки. Впоследствии происходит уменьшение количества перицитов – опорных клеток капилляров сетчатки, которым приписывают некоторые свойства гладкомышечных клеток. В результате этих патологических изменений происходит расширение капилляров и формирование микроаневризм.

Микроаневризмы – это растяжения стенки капилляра, выстланные множеством эндотелиальных клеток. Они располагаются на границе неперфузируемых зон, поэтому их можно рассматривать как самоотграничивающийся пролиферативный ответ на локальную ишемию. Расширение капилляров является не только истинным, анатомическим (оно наиболее выражено в зонах отсутствия перицитов), но частично и функциональным – в ответ на увеличение кровотока.

В основе этих вторичных по отношению к хронической гипергликемии изменений могут лежать различные биохимические механизмы: внутриклеточный избыток сорбитола (полиольный путь), неферментное гликирование белков, гипоксия. В то же время не исключено, что в патогенезе диабетической ретинопатии задействованы и другие механизмы.

Альдозоредуктазный путь (полиольный). Глюкоза внутри клеток превращается в сорбитол при помощи фермента альдозоредуктазы. Длительно существующая гипергликемия приводит к активизации механизма утилизации глюкозы по полиольному пути. Существует прямая зависимость между степенью выраженности ретинопатии и содержанием альдозоредуктазы в сетчатке. Избыток сорбитола накапливается внутри клеток (в том числе и перицитов), поскольку он не может проходить через клеточные мембраны. Обладая большой осмотической силой, он нарушает водный баланс внутри клетки и, таким образом, функционирование клетки. Это может приводить к дегенерации и даже к гибели клеток. Предположительный механизм повреждающего действия сорбитола можно свести к следующему: избыток сорбитола Ґ сорбитоловая гиперосмолярность стенок сосудов Ґ накопление воды и ионов Na+ c одновременной потерей ионов К+ Ґ отек сосудистой стенки с гипоксией тканей. Однако несмотря на кажущуюся логичность этой теории, роль полиолового пути в развитии диабетической ретинопатии нельзя считать достаточно доказанной.

Неферментное гликирование белков. Гликирование – это связывание молекулы глюкозы с белком без участия фермента, приводящее к последовательности сложных биохимических превращений с формированием сложных структур, известных, как конечные продукты ускоренного гликирования – AGE (advanced glycation end products). На клетках, включая макрофаги, имеются специфические рецепторы для AGE, поэтому они могут накапливаться в тканях и вызывать различные структурные изменения. Наличие AGE приводит к целой серии метаболических нарушений: нарушению обновления белков, утолщению базальных мембран из–за накопления гликированных белков, увеличению ригидности тканей из–за возникновения перекрестных связей между белками. В настоящее время имеется немало доказательств участия неферментного гликирования белков в развитии диабетических микроваскулярных осложнений.

Гипоксия. Биохимические нарушения, связанные с избытком глюкозы, приводят к метаболическому дисбалансу, вызывающему изменения, подобные тем, которые возникают при гипоксии. Это позволяет объяснить повышение кровотока вследствие увеличенного синтеза оксида азота (NO), мощного вазодилататора, на ранних стадиях патологического процесса. По мере прогрессирования изменений синтез NO снижается, а также снижается чувствительность к нему. Уменьшение выработки NO происходит при одновременном увеличении синтеза эндотелина, что может способствовать в дальнейшем вазоконстрикции.

Вышеперечисленные патологические процессы, а также усиление кровотока у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом, могут приводить к повреждению эндотелиальных клеток, увеличению так называемого «shear stress» («стригущий стресс»). Повреждение эндотелия, уменьшение способности эритроцитов к деформации, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции (в частности, повышение уровня фибриногена) способствуют окклюзии капилляров.

Важная роль в этом процессе принадлежит свободным радикалам, которые оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки. Свободные радикалы – это активные окислители, являющиеся продуктами нормального метаболизма, выработка которых при диабете резко повышена. Они денатурируют белки, вызывая их агрегацию, и окисляют липиды с формированием липидных пероксидов. Липидные пероксиды вмешиваются в разнообразные процессы, в том числе в метаболизм арахидоновой кислоты, приводя к усилению агрегации тромбоцитов.

Таким образом, окклюзия капилляров является вторичной по отношению к изменениям стенок капилляров (утолщение базальной мембраны, исчезновение перицитов, изменения эндотелиальных клеток) и/или реологическим свойствам циркулирующей крови. Распространенная окклюзия капилляров сетчатки, а затем и артериол, приводит к ишемии сетчатки.

Нормальное функционирование сетчатки обеспечивается в значительной степени полноценностью гематоретинальных барьеров. Наружные слои сетчатки питает хориоидея, поэтому наружным гематоретинальным барьером можно считать пигментный эпителий. Капилляры сетчатки располагаются во внутреннем плексиформном слое. Стенка капилляров сетчатки представляет собой внутренний гематоретинальный барьер, который регулирует метаболический обмен между кровью и сетчаткой и поддерживает сетчатку в дегидратированном и прозрачном состоянии. Стенка капилляра изнутри выстлана эндотелиальными клетками, которые имеют прочные межклеточные контакты и располагаются на достаточно плотной базальной мембране. Нарушение составляющих стенки капилляра приводит к прорыву этого барьера и к отеку сетчатки.

Прорыв внутреннего гематоретинального барьера вторичен по отношению к анатомическим повреждениям на уровне клеток эндотелия капилляров: нарушение функционирования систем межклеточных контактов или повреждения эндотелия, вызванные локальной гипоксией прилежащей ткани сетчатки или осмотическим стрессом. Также возможно, что синтез факторов роста, начиная с ранних стадий, участвует в формировании макулярного отека. Например, было показано, что введение внутрь глаза сосудистого эндотелиального фактора роста – VEGF (vascular endothelial growth factor) увеличивает капиллярную проницаемость. К этим анатомическим поражениям может присоединяться функциональный фактор: локальное усиление кровотока в макулярных капиллярах сетчатки, обусловленное местной гипоксией, приводит к увеличению перфузионного давления в капиллярах и способствует диффузии из капилляров.

Окклюзия и отек – это основные патологические проявления процесса диабетического поражения сетчатки, причем окклюзия поражает в основном периферические отделы сетчатки, а отек преобладает в центральной части сетчатки, в макулярной зоне. Окклюзия сосудов является причиной появления неперфузируемых зон сетчатки, которые стимулируют выброс факторов ангиогенеза.

Таким образом, современные представления о патофизиологии диабетического поражения сетчатки позволяют выделить следующие основные подходы в консервативной терапии при диабетической ретинопатии:

– ингибиторы альдозоредуктазы;

– ингибиторы протеаз;

– ингибиторы неферментного гликирования;

– блокаторы ангиогенеза.

Однако не по всем из этих направлений терапии уже осуществлены большие рандомизированные плацебо–контролированные клинические исследования, которые могут служить критерием для выработки рекомендаций по применению тех или иных лекарственных препаратов. Поэтому остановимся лишь на наиболее известных из проведенных клинических исследований по медикаментозному лечению непролиферативной диабетической ретинопатии.

Сложности при сравнении данных различных клинических исследований по диабетической ретинопатии возникают из–за использования разных способов диагностики поражений сетчатки при диабете, различных классификационных критериев и критериев включения в исследование. Исключительно важны выбор метода для выявления изменений на глазном дне и оценки тяжести ретинопатии, а также правильное определение стадии для вмешательства.

На сегодня эталоном является регистрация изменений при помощи фотографирования глазного дна. Общепризнанный метод для полуколичественной оценки диабетической ретинопатии – это оценка семи 30°–ных стереоскопических изображений стандартных зон сетчатки в соответствии с протоколом ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study), и последующими модификациями.

Правильный выбор критериев оценки в исследовании также имеет принципиальное значение. Явные отрицательные результаты (характеризующие прогрессирование ретинопатии), например, возникновение инвалидности по зрению или значительное снижение остроты зрения, относительно редко встречаются в качестве критериев оценки. В большинстве исследований использовались другие критерии, например, ухудшение ДР на 2 или 3 шага шкалы, выработанной при проведении ETDRS, или динамика подсчета микроаневризм.

Длительность наблюдения является другим сложным аспектом, принимая во внимание медленное прогрессирование диабетической ретинопатии. Точных рекомендаций здесь не существует, но, как правило, 3–5 лет являются достаточным сроком для оценки эффекта лечения в отобранной популяции пациентов.

Специальных рекомендаций по объему материала в клинических исследованиях по диабетической ретинопатии также не существует. Как правило, при выборе количества пациентов принимают во внимание тот статистический метод, при помощи которого будут оцениваться результаты.

Основным выводом исследования ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, 1992, США) было то, что аспирин не оказывает отрицательного воздействия на прогрессирование ретинопатии (положительного воздействия также выявлено не было). Таким образом, специфических противопоказаний для применения аспирина у больных с диабетической ретинопатией не существует, если его назначение обосновано наличием патологии сердечно–сосудистой системы или опорно–двигательного аппарата. До этого в исследовании DAMAD (Dipyridamole and Aspirin Microangiopathy of Diabetes Study, 1989, Франция, Великобритания) было показано меньшее прогрессирование в группе, получавшей аспирин (330 мг 3 р/д в течение 3 лет), по сравнению с группой плацебо.

Многоцентровое исследование TIMAD (Ticlopidine Microangiopathy of Diabetes Study, 1990, США) было посвящено применению тиклопидина, оказывающего благоприятное воздействие на способность эритроцитов к деформации и уменьшающего вязкость плазмы крови путем снижения уровня фибриногена. Кроме того, тиклопидин является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов. Прогрессирование в исследовании оценивали по подсчету микроаневризм. В группе пациентов с ИНЗСД эффект приема препарата (при сравнении с группой, получавшей плацебо) не был статистически значимым. Положительный эффект от применения тиклопидина был получен только у пациентов, получавших инсулинотерапию.

Большие надежды связывали в свое время с проведением клинического исследования с применением ингибиторов альдозоредуктазы. В многочисленных экспериментальных исследованиях, проведенных на животных (на собаках и крысах), было показано, что ингибиторы альдозоредуктазы тормозят дегенерацию перицитов при ретинопатии, возникающей в ответ на богатую галактозой диету. При этом отмечалась пропорциональная зависимость положительного воздействия препаратов от применяемой дозы и от фармакологической активности ингибитора. Однако в результате плацебо–контролированного исследования на 497 пациентах с ИЗСД Sorbinil Retinopathy Trial (Sorbinil Retinopathy Trial Research Group, 1990) не удалось показать предупреждения прогрессирования изменений сетчатки под действием терапии ингибитором альдозоредуктазы (срок наблюдения в этом исследовании составлял от 3 до 4 лет). Кроме того, в ряде случаев от применения препарата приходилось отказываться из–за обнаружения выраженных побочных эффектов (в основном кожно–аллергические реакции, в отдельных случаях проявления были тяжелыми). В настоящее время нет препаратов этой группы, зарегистрированных для клинического применения. Однако экспериментальные работы в этом направлении продолжаются.

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является одним из многообещающих направлений в лечении осложнений сахарного диабета, потому что позволяет одновременно воздействовать на артериальную гипертензию, диабетическую нефропатию и ретинопатию. Представление о ренин–альдостероновой системе (РААС) и ее функционировании в организме сформировалось еще в 60–х годах XX века. Было показано, что ангиотензиноген, вырабатывающийся в печени, под влиянием ренина превращается в малоактивное соединение – ангиотензин I. Затем под действием АПФ ангиотензин I превращается в ангиотензин II – один из основных эффекторов РААС. Он является мощным сосудосуживающим агентом, антидиуретиком, а также стимулирует синтез многих гормонов (например, вазопрессина, норадреналина). Он стимулирует также синтез альдостерона корой надпочечников. А альдостерон, как и ангиотензин II, что было доказано, способствует становлению артериальной гипертензии.

Ингибиторы АПФ препятствуют превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также стабилизируют калликреин–кининовую систему. Этим объясняется их основной гипотензивный эффект. За 20 лет исследования этой группы препаратов было сформулировано 4 основных показания к их применению: 1) артериальная гипертензия; 2) хроническая сердечная недостаточность; 3) острый инфаркт миокарда; 4) хроническая почечная недостаточность (Mogensen C.E., 1996). Препараты этой группы получают все более широкое распространение, поэтому последнюю четверть ХХ века даже называют «эрой ингибиторов АПФ» (Мареев В.Ю., 2000).

После целого ряда небольших исследований по использованию ингибиторов АПФ при осложнениях сахарного диабета в 1998 году в Великобритании были опубликованы результаты многоцентрового двухлетнего рандомизированного, плацебо–контролированного исследования по применению лизиноприла у пациентов с ИЗСД без артериальной гипертензии и с нормоальбуминурией или микроальбуминурией – EUCLID (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin Dependent diabetes mellitus, 1997). Данные исследования убедительно показали, что применение ингибитора АПФ (лизиноприла) позволило не только уменьшить микроальбуминурию, но и в 2 раза уменьшить риск прогрессирования ретинопатии и на треть сократить количество новых ее случаев в течение двух лет наблюдения (Chaturvedi N. et al., 1998).

В настоящее время (с 2001 года) проводится клиническое исследование, посвященное оценке целесообразности применения при диабетической ретинопатии блокатора рецепторов к ангиотензину кандезартана (DIRECT= Diabetic Retinopathy Candesartan Trials). В исследование включено 4500 пациентов с инсулинозависимым и инсулиннезависимым сахарным диабетом. Исследование запланировано на 3 года наблюдения за каждым пациентом. (Следует подчеркнуть, что, кроме несколько иного механизма действия, блокаторы рецепторов к ангиотензину отличаются от ингибиторов АПФ значительно меньшим количеством побочных эффектов, в частности, отсутствует кашель.)

В последние годы проводились исследования, которые значительно расширили наше понимание механизмов патогенеза диабетической ретинопатии. Этим был обусловлен выбор новых молекул–мишеней для воздействия, на которые были разработаны лекарственные средства. По многим из этих средств в настоящее время проводятся клинические исследования, результаты которых должны выявить терапевтический потенциал новых подходов для профилактики значительной потери зрения. Кроме блокаторов ренин–ангиотензиновой системы, в этом плане оценивают сейчас ингибиторы специфических изоформ протеин–киназы С и длительно действующие аналоги соматостатина.

Недавно были завершены два многоцентровых рандомизированных, двойных слепых, плацебо–контролируемых клинических исследования, посвященных оценке пероральной терапии ингибитором протеин–киназы С производства Eli Lilly. Протеин киназа С (PKC) – это семейство внутриклеточных ферментов–трансмиттеров, которые модулируют синтез и выброс белка и клеточную пролиферацию. При высоких концентрациях глюкозы 2 изоформы РКСb1 и РКСb2 активируются и переносятся к клеточной мембране и, в свою очередь, могут способствовать выбросу VEGF и его воздействию на увеличение проницаемости и ангиогенез. Именно специфический ингибитор РКСb проходит сейчас клиническое исследование у пациентов с макулярным отеком и/или ранней пролиферативной диабетической ретинопатией. Количество пациентов в исследовании – около 200 человек. У всех пациентов отмечалась диабетическая ретинопатия – от умеренно выраженной непролиферативной до очень тяжелой препролиферативной ретинопатии. Публикация данных планируется в середине 2003 года (Aiello L.P., 2002).

Наблюдение J.D. Poulsen (1953) о спонтанном регрессе тяжелой пролиферативной ретинопатии у женщин с кровоизлиянием в гипофиз после родов стимулировало широкие исследования роли гормона роста при диабетической патологии сетчатки. Резекция гипофиза была «последним прибежищем» для пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией до того, как лазеркоагуляция сетчатки стала доступной. Ретроспективные исследования показали, что несмотря на тяжелые и иногда фатальные осложнения, эта операция эффективно останавливала прогрессирование диабетической ретино– и нефропатии. Фармакологическое подавление гормона роста аналогами соматостатина длительного действия, по данным ряда исследований, снижают прогрессирование ранней и даже тяжелой пролиферативной диабетической ретинопатии (Grant M.B. et al., 2000). Один такой препарат проходит в настоящее время рандомизированное контролируемое клиническое исследование у пациентов с препролиферативной ретинопатией.

Еще одним многообещающим направлением терапии ретинопатии, возможно, станут прямые ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), которые, как считают, запускают патологический рост и пропотевание из сосудов сетчатки. Два препарата – rhuFab V2 и pegaptanib (Macugen) – для интравитреального введения в настоящее время оцениваются в клиническом исследовании в плане предупреждения субретинальной неоваскуляризации при старческой макулодистрофии.

Для лечения диабетического макулярного отека все шире используется интравитреальное введение стероидов. P.A. Pearson (2002) опубликовал результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования по применению интравитреального имплантата с продолжительным испусканием флуоцинолона (Bausch & Lomb) у 80 пациентов с диабетическим макулярным отеком. Автор отмечал побочные эффекты, состоявшие в офтальмогипертензии и прогрессировании катаракты. В настоящее время проводятся дополнительные исследования, чтобы далее оценить эффективность вмешательств и выраженность возможных осложнений. P.G. Massin (2002) предложила другой подход. В рандомизированном контролированном исследовании 4 мг триамцинолона вводились интравитреально в 20 глаз с клинически значимым макулярным отеком, резистентным к лазерному воздействию. (Нужно отметить, что триамцинолон (кеналог) в настоящее время не имеет специальной формы для интравитреального введения).

В отечественной литературе первая попытка обобщения существовавших принципов медикаментозного лечения диабетической ретинопатии была предпринята Л.А. Кацнельсоном, Т.И. Форофоновой и А.Я. Буниным в монографии «Сосудистые заболевания глаза» (1990). Предваряя свой обзор, авторы подчеркивали: «К настоящему времени сложилось впечатление, что с большим оптимизмом к лечению диабетической ретинопатии лекарственными препаратами относиться не следует». Были рассмотрены следующие направления терапии:

Препараты, уменьшающие хрупкость капилляров. Рутин и его производные, витамин Е, аскорбиновая кислота, по мнению авторов, не оказывают (с учетом результатов исследований) «существенного действия на проницаемость капилляров». К этой же группе авторы отнесли доксиум (добесилат кальция) и отметили при длительном его приеме (4–8 месяцев по 6 таблеток в день) частичную резорбцию геморрагий.

Салицилаты. (В дальнейшем применению ацетилсалициловой кислоты были посвящены большие исследования, которые нами уже упоминались.)

Применение антигистаминного препарата перитола авторы обосновывали его возможным антисеротониновым действием (в связи с чем он «может улучшать кровообращение в сосудах глаза»). Предлагали 2–месячные курсы приема препарата (0,04) 2 раза в день. Однако по результатам ФАГ положительного влияния на сосуды сетчатки установлено не было. (Интересно отметить, что интерес к антагонистам рецепторов к гистамину не утрачен и в настоящее время. На основании двойного слепого плацебо–контролируемого «пилотного» 6–месячного исследования у пациентов с диабетом 1 типа по флуорометрии стекловидного тела было установлено снижение проницаемости гемато–ретинального барьера при применении антагониста гистаминовых рецепторов астемизола в сочетании с ранитидином (Gardner T.W. et al., !955). В настоящее время проводится исследование Astemizole Retinopathy Trial – с целью оценить эффект применения этого препарата у пациентов с клинически незначимым макулярным отеком.)

Был также рекомендован к применению дицинон (этамзилат) – синтетический негормональный гемостатик, действие которого связывают с активацией формирования тромбопластина. Обычно его назначают внутрь по 250–500 мг 3–4 раза в сутки, в/м или в/в применяют 12,5% раствор по 2 мл. Возможно также применение дицинона в виде субконъюнктивальных инъекций.

Применяли также диваскан, обладающий способностью снижать проницаемость стенок микрососудов. Препарат назначали по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 лет.

Авторы упоминали также диамикрон (предиан), обладающий сахароснижающим и ретинопротекторным действием.

Далее авторы очень сдержанно отзывались о применении витамина В12, тестостерона и анаболических стероидов, эстрогенов.

С помощью этих препаратов офтальмологи пытались влиять на различные звенья патогенеза диабетической ретинопатии (уменьшать проницаемость сосудистой стенки и агрегацию тромбоцитов, улучшать микроциркуляцию и метаболизм тканей и т. д.). В настоящее время нет достоверных данных, доказывающих эффективность этих препаратов, и в большинстве стран они не применяются.

В нашей стране больших двойных слепых, плацебо–контролируемых исследований лекарственных средств, применяемых при диабетической ретинопатии, до настоящего времени не проводилось. Вместе с тем в отечественной литературе появляется много публикаций, имеющих так называемый «пилотный» характер.

В последнее время целый ряд таких исследований был посвящен действию препаратов–антиоксидантов. Учитывая особенности патогенеза диабетической ретинопатии, они могут в дальнейшем стать перспективным направлением профилактики прогрессирования диабетической ретинопатии. Роль оксидативного стресса, с увеличением перекисного окисления липидов и истощением механизмов антиоксидантной защиты, признана одним из механизмов развития осложнений сахарного диабета, в том числе и диабетической ретинопатии (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2000). Так, Р.В. Гаджиев (1985) показал, в частности, снижение концентрации глутатионпероксидазы в тканях глаз пациентов по мере увеличения длительности заболевания сахарным диабетом.

В.Е. Евграфов (1996) по результатам своего диссертационного исследования рекомендует в лечении таких больных применять ударные дозы токоферола (1200 мг в день). Применение антиоксидантов автор, в частности, аргументирует тем, что «непролиферативная стадия диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом I типа сочетается с выраженной активацией перекисного окисления липидов, связанной, по–видимому, с недостаточностью антиоксидантной системы». Положительный эффект терапии сохранялся до 3 месяцев. Смирнова Н.Б. (1998) также рекомендует прием альфа–токоферола курсами, а для местного применения – глазные лекарственные пленки с эмоксипином.

В работе Е.Л. Сорокина (1998) в качестве антиоксиданта была использована пищевая добавка эйконол, содержащая полиненасыщенные жирные кислоты. В настоящее время автор рекомендует, в частности, применение этого препарата в комплексной подготовке больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом и атерогенной гиперлипидемией к лазеркоагуляции сетчатки (Сорокин Е.Л., 2001).

А.В. Бородай и соавт. в 2000 году опубликовали данные об эффективности применения танакана в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. В.В. Галилеева и О.М. Киселева (2000) сообщали о положительном эффекте терапии антиоксидантом мексидолом у больных диабетической ретинопатией. Л.И. Нудьга (2000) в комплекс лечения больных с диабетической ретинопатией также рекомендует включать препараты–антиоксиданты.

Группа исследователей (Скуратова Т.М., 1999; Скуратова Т.М. и соавт., 2000) применяла природный флавоноид диквертин (относящийся к группе витамина Р и обладающий антиоксидантной активностью) в лечении 210 пациентов с диабетической ретинопатией в течение срока от 1 года до двух лет. При этом ни у одного из больных не было выявлено признаков прогрессирования процесса, что позволило авторам сделать вывод о патогенетической направленности такой терапии. В другом исследовании (Зуева М.В. и соавт., 2000) приводятся результаты применения диквертина в течение 3 месяцев у 20 больных сахарным диабетом 2 типа и препролиферативной или пролиферативной формами диабетической ретинопатии. Авторы отметили у 78% больных умеренное угнетение низкочастотной ритмической ЭРГ и b–волны общей ЭРГ сразу после курса лечения (при почти полном отсутствии отрицательной динамики по остроте зрения). Эти показатели нормализовались через 3 месяца после окончания курса терапии.

Признавая принципиальную оправданность применения антиоксидантов при диабетической ретинопатии, необходимо отметить, что в статье, опубликованной в 1998 году по результатам обследования 387 больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (The San Luis Valley Diabetes Study), E.J. Mayer–Davis и соавторы привели данные об отсутствии положительного эффекта приема витаминов С, Е и бета–каротинов в отношении изменений глазного дна.

В литературе обсуждаются и другие направления терапии. Например, С.С. Ильенков и соавторы (1999, 2000) для коррекции гемореологических нарушений при диабетической ретинопатии при нормотоническом и гипертоническом типах нейроваскулярной реакции (оцениваемой при реографическом исследовании) предлагают применять ксантинола никотинат (при гипотоническом типе нейроваскулярной реакции такое воздействие неэффективно). Кроме того, Ильенков С.С. и соавт. (2000) начали применять для терапии диабетических поражений глаз фраксипарин. Кстати, В.Ю. Евграфов еще в 1996 году опубликовал данные об успешном применении ингаляций гепарина у таких больных.

О.А. Крутенков и В.Ю. Евграфов (2001) сравнивали эффективность применения энзимов тромболитической направленности (гемазы и плазминогена) и эмоксипина у больных с различными стадиями диабетической ретинопатии. Для оценки авторы применяли компьютерную периметрию на компьютере «Humphrey», тест 30–2. В результате лечения было выявлено уменьшение суммарного дефицита светочувствительности сетчатки и флюктуации. В группе с непролиферативной ретинопатией курс парабульбарных инъекций эмоксипина, плазминогена или гемазы приводил к временному улучшению этих показателей с возвратом к исходному уровню через 3 месяца. Однако учитывая более выраженное снижение суммарного дефицита светочувствительности при применении плазминогена и гемазы, авторы сделали вывод о целесообразности именно такой терапии для коррекции зрительных функций у больных с диабетической ретинопатией.

В литературе имеется также целый ряд публикаций В.Х. Хавинсона и С.В. Трофимовой (Трофимова С.В., 1999; Хавинсон В.Х. и соавт., 1999, 2000), указывающих на положительный эффект применения пептидных биорегуляторов в лечении диабетической ретинопатии. Пептидные биорегуляторы (цитомедины) регулируют процессы синтеза белка и межклеточные взаимодействия на уровне популяций специализированных клеток. Авторы воспользовались полипептидами, выделенными из сетчатки (ретилин, ретиналамин), эпифиза (эпиталамин), коры головного мозга (кортексин).

По мнению О.В. Крупчатниковой и Л.Н. Денисова (2000), при диабетической ретинопатии, как и при многих других заболеваниях органа зрения, положительный эффект дает лечение вобэнзимом. Этот препарат представляет собой комплекс ферментов–гидролаз животного и растительного происхождения, а также рутина, трипсина и бромелаина. Вобэнзим обладает противовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим и иммуномодулирующим действием. Л.Л. Ефремова (2000) применяла вобэнзим для лечения пациентов с кровоизлияниями в стекловидное тело, в том числе при пролиферативной диабетической ретинопатии. Большее, по сравнению с контрольной группой, рассасывание кровоизлияний за 8–9 недель автор связывает с коррекцией систем гомеостаза, в особенности с повышением антиоксидантной защиты. Возможность применения препарата при диабетической ретинопатии у больных инсулинозависимым диабетом изучали В.П. Скрипка и соавт. (2000). Свои результаты авторы охарактеризовали, как обнадеживающие.

Таким образом, поиски оптимальной медикаментозной терапии при диабетической ретинопатии, служащей дополнением к рекомендуемым ВОЗ стандартам лечения, ведутся и в нашей стране по самым различным направлениям.

Для максимально объективной и всесторонней оценки результатов исследований, оценивающих эффективность медикаментозной терапии при диабетической ретинопатии, для выработки обоснованных практических рекомендаций необходимо учитывать целый ряд факторов.

1. Для возможного сопоставления результатов различных исследований и для выработки по их результатам практических рекомендаций должна обязательно соблюдаться единая классификация.

2. Особое внимание при планировании исследования должно уделяться критериям оценки результатов.

3. Необходима объективная регистрация изменений сетчатки в динамике. Как уже говорилось, стандартом для подобных исследований в настоящее время принято считать так называемое 7–польное фотографирование глазного дна.

4. С нашей точки зрения, кроме оцениваемой обычно остроты зрения, в таких исследованиях все чаще должны применяться методы объективной оценки функционального состояния зрительного анализатора, в первую очередь, ЭФИ.

5. Как уже отмечалось, с учетом специфики этой офтальмологической патологии, длительность наблюдения не должна быть менее 3 лет.

6. В исследование должны быть включены характеристики общего состояния пациента (уровень гликемии, АД, наличие других осложнений сахарного диабета, в том числе микроальбуминурии).

7. Кроме того, должны соблюдаться общие требования к исследованиям эффективности лекарственных средств:

– достаточное количество пациентов;

– однородные группы (по качественному и количественному составу);

– исследования должны быть рандомизированными, плацебо–контролируемыми;

– методы статистической обработки данных должны соответствовать поставленным перед исследованием задачам.

В настоящее время учеными во всем мире предпринимаются значительные усилия, чтобы выявить патогенетические механизмы, лежащие в основе диабетической ретинопатии. Понимание этих механизмов откроет новые возможности терапии, сделав ее более эффективнй и с меньшим количеством побочных эффектов. Однако предстоит выполнить огромный объем работ – от лабораторных и экспериментальных исследований, относительно небольших, но очень важных, «пилотных» исследований до многоцентровых, рандомизированных, плацебо–контролируемых исследований с вытекающими из них практическими рекомендациями.

Весь этот огромный объем работы призван сократить появление новых случаев слепоты, обусловленной сахарным диабетом.

Литература

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета (лекция) // Терапевт. архив. – 2000.– Т. 73, № 4. – С. 3–8.

2. Бородай А.В., Сабурова Г.Ш., Ишунина А.М. Танакан в дечении диабетических микроангиопатий // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. Ч. 1. М., 2000. С.304.

3. Гаджиев Р.В. Влияние некоторых интраокулярных факторов и перекисного окисления липидов на течение диабетической ретинопатии.– Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, М., 1985, 18 с.

4. Галилеева В.В., Киселева О.М. Применение антиоксиданта мексидола у больных с диабетической ретинопатией // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. Ч. 2. М., 2000. С.425–426.

5. Евграфов В.Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение.– Автореф. дис. ... д–ра мед. наук. – М., 1996. – 47 с.

6. Ефремова Л.Л. Применение препарата системной энзимотерапии вобэнзима в лечении гемофтальмов и иридоциклитов – Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Ростов–на–Дону, 2000. – 24 с.

7. Зуева М.В., Цапенко И.В., Кубатиев А.А., Недосугова Л.В., Волковой А.К., Бегляров Д.А. Влияние препарата Диквертина на течение диабетической ретинопатии // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. Ч. 2. – М., 2000. – С.440–441.

8. Ильенков С.С., Вайник Д.Е., Ланин С.Н., Леонова Л.Л., Лазаренко В.И. Эффективность ксантинола никотината при диабетической ретинопатии // Вопросы офтальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз. Материалы науч.–практ. конф. офтальмологов и эндокринологов. – Красноярск, 1999. –С.32–38.

9. Ильенков С.С., Вайник Д.Е. Изменения гемореологических показателей у больных диабетической ретинопатией и медикаментозные способы их коррекции // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. Ч. 1. – М., 2000. –С.313–314.

10. Крупчатникова О.В., Денисов Л.Н. Вобэнзим в комплексном лечении сосудистых и посттравматических поражений органа зрения // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. Ч. 1. – М., 2000. – С.317.

11. Крутенков О.А., Евграфов В.Ю. Влияние локального введения тромболитиков и эмоксипина на остроту зрения и показатели периметрии у больных диабетической ретинопатией // Материалы II Евро–Азиатской конференции по офтальмохирургии. – Ч. 2, разд. 6–12. – Екатеринбург, 2001. – С.326–327.

12. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. – М.: Медицина, 1990. – 270 с.

13. Мареев В.Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии // Русский Медицинский Журнал. – 2000.– № 15–16.– С. 602–609.

14. Нудьга Л.И. Комплексное лечение диабетической ретинопатии // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. Ч. 2. – М., 2000. – С.472–473.

15. Скрипка В.П., Тур А.Н., Угай Н.А. Эффективность системной энзимотерапии в лечении больных с диабетической ретинопатией // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. Ч. 1. – М., 2000. – С. 330.

16. Скуратова Т.М. Использование препарата диквертин для лечения диабетической ангиопатии // Вопросы офтальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз: Материалы науч.–практ. конф. офтальмологов и эндокринологов. – Красноярск, 1999. – С.38–39.

17. Скуратова Т.М., Ульданов В.Г., Золотавин В.В., Пьянков В.З. Опыт применения препарата диквертин в клинической практике у больных с диабетической ангиопатией // Офтальмология Якутии на рубеже веков: Материалы науч.–практ. конф. офтальмологов, посвященной 75–летию службы. – Якутск, 2000.– С. 130–131.

18. Смирнова Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии.– Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, М., 1998, 29 с.

19. Сорокин Е.Л. Система ранней диагностики и лечения диабетической ретинопатии в Приамурье.– Автореф. дисс. ... доктора. мед. наук.– Хабаровск.– 1998.– 52 с.

20. Сорокин Е.Л. Оптимизация лечения манифестных форм диабетической ретинопатии // Материалы II Евро–Азиатской конференции по офтальмохирургии. Ч. 1, разд. 1–5. Екатеринбург, 2001. С.184–185.

21. Трофимова С.В. Применение пептидных биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии.– Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, СПб., 1999, 20 с.

22. Хавинсон В.Х., Трофимова С.В. Биорегуляторные пептиды в лечении диабетической ретинопатии // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. Ч. 1. М., 2000. С.335.

23. Хавинсон В.Х., Хокканен В.М., Трофимова С.В. Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии. – СПб, «Фолиант», 1999, 117с.

24. Aiello L.P. The potential role of PKC beta in diabetic retinopathy and macular edema // Surv. Ophthalmol. – 2002. – № 47, suppl 2. – P. S263– S269.

25. Chaturvedi N., Sjolie A.–K., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type I diabetes // Lancet.–1998.–Vol.351.– P.28–31.

26. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Effects of aspirin treatment of diabetic retinopathy. ETDRS Report No 8 // Ophthalmology.– 1991.– V.98.– P. 757–765.

27. Gardner T.W., Eller A.W., Friberg T.R. et al. Antihistamines reduce blood–retinal barrier permeability in type I (insulin–dependent) diabetic patients with nonproliferative diabetic retinopathy: A pilot study // Retina. – 1995. – Vol. 15. – P. 134–140.

28. Grant M.B., Cooper–DeHoff R., Mames R.N. et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe non–proliferative and early proliferative diabetic retinopathy. A randomized controlled study // Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23. – P. 504–509.

29. Massin P.G. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema // Program and abstracts of the American Academy of Ophthalmology 2002 Annual Meeting; October 20–23, 2002; Orlando, Florida.

30. Mayer–Davis E.J., Bell R.A., Reboussin B.A., Rushing J., Marshall J.A., Hamman R.F. Antioxydant nutritient intake and diabetic retinopathy. The San Luis Valley Diabetes Study // Ophthalmology. – 1998. – Vol. 105. – P. 2264–2270.

31. Mogensen C.E. Diabetic complications and early treatment using ACE–inhibitors: concluding remarks // Journal of Diabetes and its Complications. –1996. –Vol.10, № 3. – P.151–153.

32. Pearson P.A. Fluocinolone acetonide intravitreal implant in patients with diabetic macular edema // Program and abstracts of the American Academy of Ophthalmology 2002 Annual Meeting; October 20–23, 2002; Orlando, Florida.

33. Poulsen J.D. Diabetes and anterior pituitary deficiency // Diabetes. – 1953. – Vol. 2. – P. 7–12.

34. Sorbinil Retinopathy Trial Research Group. A randomized trial of Sorbinil, an aldose–reductase inhibitor in diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. – 1990. – Vol. 108. – P. 1234–1244.

35. The DAMAD Study Group. Effect of aspirin alone and aspirin plus dipyridamole in early diabetic reinopathy. A multicentre randomized controlled clinical trial // Diabetes. – 1989. – Vol. 38. – P. 491–498.

36. The DIabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT) programme // Diabetes & Metabolism. – 2001. – Vol. 27, suppl. 2. – P. 2S4.

37. The TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of nonproliferative diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. – 1990. – Vol. 108. – P. 1577–1583.