Этиология, патогенез, клинические формы, диагностика и лечение офтальмохламидиоза (обзор литературы)

Ченцова О.Б., Межевова И.Ю., Качков И.А.

Etiology, pathogenesis, clinical forms, diagnosis and treatment of ophthalmochlamydiosis (literal review)

O. B. Chentsova, I.Yu. Mezhevova, I.A. Kachkov

Authors presents large analysis of literature, devoted to studying of etiology, pathogenesis, clinical forms, diagnosis and treatment of ophthamochlamydiosis. The article will be interesting for working ophthalmologists.

Хламидийная инфекция за последние годы представляет актуальную проблему медицины и, в частности, офтальмология в связи с неуклонным ее ростом среди населения. Это является серьезной проблемой международныхй и национальных служб здравоохранения из–за широкого распространения и влияния на уровень здоровья всех возрастных групп населения [13,35].

Одной из распространенных форм хламидийной инфекции является урогенитальный хламидиоз, однако в последнее время отмечается увеличение заболеваемости также экстрагенитальными формами хламидиоза, такими как офтальмохламидиоз, синуситы и фарингиты, бронхиты, пневмонии [7].

Хламидиозы вызываются хламидиями – облигатными внутриклеточными грамотрицательными бактериями, которые обладают уникальным двустадийным (бифазным) циклом развития, включающим в себя инфекционную форму (элементарные тельца) и вегетативную форму (репродуктивные или ретикулярные тельца) [15].

Наиболее существенными факторами вирулентности бактерий являются антигены клеточной поверхности, способные подавлять фагоцитоз или увеличивать резистентность фагоцитированных бактерий [7].

При наличии неблагоприятных для хламидий факторов (неспецифических антибиотиков и др.) могут меняться биологические свойства возбудителя, что сопровождается персистенцией инфекции в организме больного. В этом случае хламидии не способны завершить свой цикл развития, образуя аномальные мелкие формы цитоплазматических включений, содержащие неразвивающиеся ретикулярные тельца. Персистирующие формы хламидий способствуют длительному сохранению инфекции в организме. При их реверсии в обычные формы у больного в любое время может развиться воспалительный процесс и он станет контагиозным [5, 38].

Персистенция, т.е. постоянное нахождение хламидий внутри клетки–хозяина без выявляемого роста и размножения, давно принято считать главным фактором в патогенезе хламидийной инфекции. Предполагается, что эта форма инфекции не поддается лечению антибиотиками, так как в неразвивающихся ретикулярных тельцах приостанавливаются метаболические процессы [3,28].

Пути передачи инфекции

Хламидийный конъюнктивит (паратрахома) развивается при попадании на слизистую оболочку глаза инфицированного отделяемого из пораженных хламидиями глаз, урогенитального тракта или с предметов личной гигиены, где хламидии сохраняют свою жизнеспособность в течение суток [17,39].

По данным Ю.С. Астахова с соавт. возможно заражение хламидийным конъюнктивитом через воду в бассейнах (так называемый «бассейновый» конъюнктивит) [1].

Клиническое и микробиологическое обследование новорожденных показало, что плод может инфицироваться не только во время родов при контакте с инфицированными родовыми путями матери, но также и в антенатальный период [24,32].

Патогенез офтальмохламидиоза

Клетками–мишенями для хламидий являются клетки переходного эпителия, где обнаруживаются полиморфноядерные нейтрофилы. Именно они преобладают в воспалительном экссудате, инфильтрируют эпителий конъюнктивы и субэпителиальные ткани в очаге инфекции [15,39].

На уровне клеточного ответа хламидийная инфекция имеет свои особенности: такое важное звено клеточного иммунитета, как фагоцитоз, приводящий к уничтожению бактерий, не срабатывает. Это происходит за счет антилизосомальных ферментов, препятствующих перевариванию содержимого фагосомы клеткой хозяина. Таким образом, фагоцитоз является незавершенным и сопровождается крайне неблагоприятной разновидностью внутриклеточного паразитирования, развитием микроорганизмов в цитоплазме клеток очагов поражения, что приводит к гибели фагоцитов. Взаимодействие хламидий с лимфоцитами и макрофагами также не всегда завершается лизисом, что способствует диссеминации возбудителя по лимфо– и кровотоку [7,8].

Предрасполагающим фактором для метастатического поражения сосудистой оболочки служат некоторые особенности этой области (широкое ложе сосудов, замедленный кровоток), способствующие задержке здесь патогенных агентов. В патогенезе переднего и заднего увеитов, панувеитов, увеоретиноневрита хламидийной этиологии, помимо прямого воздействия микробов на сосудистую оболочку и сетчатку, большую роль играют токсины микробов, процессы аллергии и иммуноагрессии.

Иммунные реакции вызывают миграцию и пролиферацию Т– и В–лимфоцитов, освобождение медиаторов иммунных реакций, биохимически и фармакологически активных веществ – гистамина, серотонина, простагландинов, понижение активности ферментов гликолиза и дефицит гидрокортизона. Иммунологический конфликт вызывает инфильтрацию увеа, отек, цитотоксический эффект, экссудацию и васкулопатию – характерные признаки увеита. В тканях глаза, наряду с миграцией Т– и В–лимфоцитов из крови, осуществляется местный синтез антител, а также миграция антигенов из глаза в лимфоидные органы, что обусловливает участие системных механизмов в осуществлении иммунного ответа [22,27].

Антительный иммунный ответ к Ch.trachomatis связан с продукцией иммуноглобулинов к антигенным детерминантам хламидий. Внедрение в макроорганизм хламидийной инфекции активирует индукцию секреторного Ig А, цитотоксическое действие Т–клеток и гуморальный ответ путем выработки антител классов M,G,A [7,40].

При таких формах офтальмохламидиоза, как конъюнктивит, эписклерит и склерит, а также при хронических, часто рецидивирующих увеитах титры антител составляют от 1: 4 до 1: 64. Более высокие титры (>1 : 64) характерны для тяжелых увеитов, панувеитов, увеитов с переходом на другие структуры глаза и увеитов при микст–инфекции [26,27].

Длительная персистирующая, хроническая хламидийная инфекция, частые рецидивы заболевания, проводимая, подчас бессистемная, антибактериальная терапия, без учета чувствительности к хламидийному возбудителю приводят к комбинированному иммунодефициту: снижению активности клеточного и гуморального звеньев иммунитета [23,36].

Клинические формы офтальмохламидиоза

Хламидийный конъюнктивит (паратрахома) широко распространен во всем мире. По материалам различных авторов, его доля среди других инфекционных конъюнктивитов составляет от 3 до 30% и в последнее время имеет неуклонную тенденцию к росту [18]. Хламидийный конъюнктивит в раннем неонатальном периоде жизни наблюдается у 60–70 % детей, рожденных больными матерями и проявляется в виде трех форм: инфильтративной (27%), папиллярной (25,6%) или фолликулярной (47,4%) [16,24].

Описан хламидийный конъюнктивит с образованием микропаннуса, эпителиальных и субэпителиальных инфильтратов в роговице, конъюнктивальных рубцов [31].

Различают следующие клинические формы хламидийной инфекции глаза: трахома, паратрахома взрослых, конънктивит с включениями у новорожденных, эпидемический хламидийный конъюнктивит [2].

В 2000 г. впервые О.Б. Ченцовой и И.Ю. Межевовой были описаны ранее неизвестные клинические формы офтальмохламидиоза с поражением сосудистой оболочки, склеры, роговицы, сетчатки и зрительного нерва [26,27].

Поражение глаз при болезни Рейтера носят самый разнообразный характер: от конъюнктивита до более тяжелых поражений глаз – передний увеит, эписклерит, кератит [26].

По наблюдению Л.А. Кацнельсона (1998) при болезни Рейтера часто возникает рецидивирующий двусторонний слизисто–гнойный, в ряде случаев фолликулярный конъюнктивит. Передний увеит развивается у 1/3 больных, иногда при болезни Рейтера наблюдается неврит зрительного нерва и хориоретинит [12].

Микст–инфекция

Необходимо иметь в виду, что встречаются сочетания офтальмохламидиоза с вирусными и бактериальными инфекциями. О.Б. Ченцова и И.Ю. Межевова наблюдали пациентов с микст–инфекцией, когда офтальмохламидиоз сочетался с герпетической, туберкулезной и токсоплазменной инфекцией в виде: герпес–хламидийного и туберкулезно–хламидийного переднего увеита, туберкулезно–хламидийного панувеита и токсоплазмозно–хламидийного центрального и диссеминированного хориоретинита [27].

Анализ случаев микст–инфекции показал, что ведущими симптомами этих сочетанных процессов нужно считать диссеминированный характер поражения хориоидеи с вовлечением в процесс переднего отдела глаза, стекловидного тела и сосудов сетчатки. Установлены дополнительные признаки, характерные для смешанной инфекции: двустороннее поражение, сопутствующие ангииты сетчатки, а также развитие новообразованных сосудов радужки и субретинальной неоваскулярной мембраны [11,27].

Микст–инфекция может вызываться несколькими этиологическими агентами, один из которых является фоном основного процесса или же фактором, провоцирующим основное инфекционное заболевание на различных стадиях его развития.

Диагностика хламидийной инфекции

Диагностика хламидийной инфекции основывается на данных лабораторных и иммунологических методов исследований, сопоставлении анамнестических сведений и клинических проявлений. Однако выраженный полиморфизм клинических проявлений и отсутствие специфических симптомов значительно осложняют клиническую диагностику офтальмохламидиоза.

Решающее значение в выявлении хламидийной инфекции имеют методы лабораторно–иммунологической диагностики, основанные на прямом исследовании: выявлении антигенов возбудителя, а также на данных серологических методов исследования: обнаружении антихламидийных антител и их титра [14,27,30].

Цитологический метод – выявляет цитоплазматические включения хламидий в соскобах, окрашенных по методу Романовского–Гимзы. Это классический способ диагностики хламидиозов, позволяющий в целом диагностировать около 10–15% случаев хламидийной инфекции, протекающей как манифестно, так и бессимптомно [8,15].

По мнению Ю.С. Астахова, цитологический метод – это простой и доступный метод при острых или хронических конъюнктивитах хламидийной этиологии, который дает много дополнительной информации для уточнения этиологии воспалительного процесса [1].

Иммунофлюоресцентная микроскопия – окрашивание хламидийных антигенов иммунофлюоресцентными красителями на основе моноклональных антител. Этот метод позволяет быстро и с высокой точностью определить возбудителя в объекте исследования [8,33].

При иммуноферментном анализе свидетельством образования комплекса антиген – антитело служит реализация или ингибирование ферментативной активности ферментной метки, ковалентно связанной с одним из компонентов образующегося иммунного комплекса. С помощью ИФА возможно автоматизированно анализировать одновременно большие партии образцов [14].

Общей особенностью этих двух методов является то, что даже после клинического излечения в течение примерно 1–1,5 месяцев результат анализа может быть положительным до тех пор, пока не сменится слизистая, в которой находятся разрушенные хламидийные клетки, так как моноклональные антитела взаимодействуют с поверхностными антигенными детерминантами хламидий [21,34].

Молекулярно–биологические методы основаны на выявлении хламидийной ДНК (РНК) в образцах. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и его варианты обнаруживают инфекцию по нескольким молекулам ДНК. Основными преимуществами метода ПЦР являются: высокая чувствительность и специфичность; скрининг больших популяций и бессимптомной инфекции; быстрота получения результатов. Метод применяется как при исследовании конъюнктивальных, уретральных мазков, так и слезы [9,27,37].

Наиболее информативным методом диагностики является культивирование C.trachomatis в культуре клеток in vitro (метод «золотого стандарта»). В настоящее время используются различные типы клеток, обладающие большой чувствительностью к хламидиям: McCoy, HeLa–229, Л–929, ВНК 21 и др. Этот метод является высокочувствительным и специфичным, однако его отличают трудоемкость и дороговизна, а также длительность культивирования [14].

В офтальмологии возможность получения четких результатов даже при минимальном присутствии микрофлоры является важным преимуществом использования культурального метода.

Серологическая диагностика хламидийной инфекции до настоящего времени не была достаточно успешной. Одной из причин является тот факт, что хламидийная инфекция носит поверхностный характер и вызывает весьма замедленный иммунный ответ. Однако в связи с продолжительной и осложненной хламидийной инфекцией можно использовать и метод серологической диагностики, которая основана на выявлении специфических антител в сыворотке крови. Эта диагностика позволяет судить о длительности и тяжести течения воспалительного процесса и объективно оценивать результаты лечения. Отрицательные результаты серологических тестов не исключают наличия текущей (особенно острого начала) или перенесенной хламидийной инфекции [7].

Каждый из методов диагностики имеет свои преимущества и недостатки. Целесообразно использовать комбинацию нескольких методов. Наиболее информативным является культуральный метод выявления хламидий, особенно при подозрении на наличие персистирующей инфекции, поскольку способствует выявлению характерных для такого течения хламидиоза цитоплазматических включений. Для экспресс–диагностики хламидиоза предпочтительнее использовать метод иммунофлюоресценции. Наиболее современными являются методы ДНК–диагностики, но эти методы требуют исключительно высокого качества реагентов и четкости соблюдения всей технологической цепочки от забора материала до интерпретации результатов [30,34].

Современные серологические методики особенно важны при наличии инфекции в труднодоступных для взятия соскобного материал местах: при хламидийном поражении сосудистой оболочки, зрительного нерва, сетчатки, склеры и роговицы, при болезни Рейтера.

Методы лечения офтальмохламидиоза

Излечение от хламидиоза – процесс длительный, зависящий от многих факторов: характера заболевания; состояния иммунитета; длительности и характера предшествовавшего лечения; активности экстраокулярных хламидийных процессов.

Сложности в лечении гематогенных форм офтальмохламидиоза обусловлены также биологическими особенностями возбудителя – Ch. trachomatis. Установлено, что микроколонии хламидий в различных клетках находятся на разных стадиях развития (что нередко является причиной ограниченных возможностей антибактериальной терапии), а также наличием персистирующих форм заболевания. Кроме того, под влиянием неспецифических антибиотиков хламидии могут преобразовываться в L–формы – малочувствительные к специфической антибактериальной терапии.

Терапия хламидийной инфекции основана на применении лекарственных препаратов, активных в отношении хламидий. Следует учитывать биологические особенности хламидий, которые обладают не только высоким тропизмом к эпителиальным клеткам очагов поражения, но и персистируют в особых мембраноограниченных зонах эпителия, что является предпосылкой для переживания возбудителями периода лекарственной терапии и может привести к неудачам в лечении. Это обусловливает применение не только этиотропных, но и патогенетических средств [8,29].

В лечении хламидийных конъюнктивитов наибольшая эффективность получена при комплексной терапии, включающий антибиотик хинолоновой группы ломефлоксацин внутрь и местную терапию: мазь эубетала или мазь колбиоцина, или глазные капли окацина [6,19].

В настоящее время имеются сообщения о том, что 0,05% раствор антисептика пиклосидина оказывает выраженное действие как на хламидийную инфекцию при трахоме, так и при фолликулярном хламидийном конъюнктивите [10].

По литературным данным видно, что хорошо изучены методы лечения различных форм конъюнктивитов хламидийной этиологии, однако диагностика и лечение других форм поражения, таких как эписклерит и склерит, передний, задний увеит и панувеит, увеиты с поражением сетчатки, зрительного нерва (увеоретинит, увеоретиноневрит) и роговицы (кератоувеиты) хламидийной этиологии, не изучены [26,27].

По данным О.Б. Ченцовой и И.Ю. Межевовой, при хламидийном поражении сосудистой оболочки, зрительного нерва, сетчатки, склеры и роговицы показано комплексное лечение с учетом чувствительности хламидий к антибиотикам, топического диагноза, длительности и степени активности воспалительного процесса. Оно включает назначение этиотропных антибиотиков 4–го поколения из группы фторхинолонов, макролидов и препаратов тетрациклинового ряда; иммунокорригирующей терапии и препаратов, активизирующих фагоцитоз; энзимотерапии пищеварительными и протеолитическими ферментами; полиеновых антибиотиков и гепатопротекторов; препаратов, поддерживающих нормальную кишечную флору и предотвращающих развитие дисбактериоза [25,26,27].

Местная терапия при хламидийном поражении конъюнктивы, сосудистой оболочки, склеры и роговицы важна тем, что оказывает не только антибактериальное и противовоспалительное действие, но и стимулирует регенерацию поврежденных тканей, оказывает рассасывающее и противоаллергическое действие [27]. Она включает этиотропные антибиотики местного применения из группы фторхинолонов (окацин, офлоксацин), подавляющих фермент ДНК–гиразу в бактериальных клетках. Главным преимуществом хинолоновых антибиотиков является широкий антибактериальный спектр активности против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая хламидии. При местном применении хинолоны легко проникают в ткани глаза, обеспечивая антибактериальное действие. Важным достоинством хинолоновых антибиотиков является незначительное число устойчивых возбудителей.

Однако, как и к другим антибиотикам, первоначально низкая резистентность к хинолонам (до 3%), постепенно возрастает при широком применении. В частности, по некоторым данным, увеличение резистентности микроорганизмов к ципрофлоксацину может достигать 52,6%. Как свидетельствуют клинические данные, к настоящему времени резистентность микроорганизмов к Окацину практически не изменилась. В последнее время за рубежом и в России применяется еще один представитель хинолонов – Флоксал (офлоксацин). Его мазевая форма и глазные капли обеспечивают высокую эффективность в лечении хламидийных конъюнктивитов [20].

Местная терапия включает также назначение комбинированных препаратов (эубетал и колбиоцин), нестероидных противовоспалительных препаратов (Наклоф и Дикло–ф), местных противоаллергических лекарственных средств (Аломид, Лекролин, Сперсаллерг) и мидриатиков (в случае переднего увеита).

При выраженных роговичных проявлениях и эпителиопатии назначаются препараты, усиливающие трофическую функцию (тауфон, витасик, солкосерил–гель, баларпан и др.) [6,27].

Назначение стероидных препаратов входит в комплекс патогенетической терапии. Последние вводят как путем инстилляций и инъекций, так и электрофорезом и фонофорезом, а при показаниях – системно или в виде пульс–терапии.

Зачастую длительная местная антибактериальная терапия у больных приводит к угнетению выработки слезы, что может вызывать дискомфорт и раздражение глаз в течение длительного времени после излечения хламидийного процесса – «сухой глаз». В этом случае необходимо проводить слезозаместительную терапию (слеза натуральная, видисик, офтагель, лакрисифи и др.) [6].

Осложняется лечение офтальмохламидиоза при ассоциации хламидий с другими возбудителями инфекций (микст–формы) с герпес–вирусной инфекцией, туберкулезом, токсоплазмозом и др.

Учитывая опыт лечения урогенитального хламидиоза и других форм, предпочтение при лечении гематогенного офтальмохламидиоза следует отдавать применению двух антибактериальных препаратов и нескольких коротких курсов по 10 дней, особенно при ассоциированных формах (поражение мочеполовой системы, суставов, легких и др. органов) в сочетании с местным лечением.

Критерии излеченности хламидиоза:

– исчезновение клинических симптомов заболевания,

– элиминация возбудителя (клинико–микробиологическое излечение).

Клинико–лабораторный контроль проводят всем пациентам после окончания лечения в течение 3–4 месяцев. Первое обследование проводят не ранее чем через 2–4 недели после окончания лечения, три последующих контроля – каждый месяц.

Таким образом в офтальмологии вопросы комплексной диагностики и лечения воспалительных заболеваний хламидийной этиологии освещены недостаточно полно, сведения по этому вопросу носят разрозненный характер, нет единой патогенетически обоснованной стратегии лечения различных форм офтальмохламидиоза. Наиболее изученными являются хламидийные конъюнктивиты у детей и взрослых, способы их диагностики и лечения.

Отсутствуют данные о современных информативных методах диагностики гематогенных форм офтальмохламидиоза, а также о разработке эффективных методов их комплексного лечения.

Развитие, течение, исходы этих разновидностей офтальмохламидиоза не изучены, а методы диагностики и лечения не разработаны. Не известны частота сочетанных форм офтальмохламидиоза с урогенитальными и другими формами хламидийной инфекции, а также микст–формами.

Изучение этих вопросов будет способствовать совершенствованию диагностики и лечения больных различными формами офтальмохламидиоза.

Литература

1. Астахов Ю.С., Квасова М.Д., Крылова Т.А. и др. К вопросу о диагностике хламидийного конъюнктивита // Русс. мед. журнал. М. – 2001.–№ 1.–С.16–19.

2. Балашевич Л.И., Вахова Е.С., Майчук Ю.Ф. и др. Офтальмохламидиоз // Рекоменд. для врачей. – СПб., –1998. – 32 с.

3. Битти В.Л., Моррисон Р. П., Бирн Д.И. Персистенция у хламидий: от клеточных культур до патогенеза хламидийной инфекции // 31 U 111. – 1996.–№6.–С.З–18.

4. Братина Е.Е., Дмитриев Г.А., Кисина В.И. Структурно функциональные особенности жизненного цикла хламидий in vivo //Вести, дерматол. – 1995.– № 6. – С. 18–21.

5. Братина Е.Е., Орлова О.Е., Дмитриев Г.А. Некоторые особенности жизненного цикла хламидий. Атипичные формы существования (обзор).

6. Вахова Е.С. Фармакотерапия хламидийных поражений глаз // VII Рос. Нац. Конгресс «Человек и лекарство». М.,– 2000. – С. 1–3.

7. Воробьева М.С., Манзенюк И.Н. Chlamidia trachomatis: современные представления о возбудителе. Серодиагностика // Науч.–метод. пособие. – Новосибирск. – 2001. – 29 с.

8. Делекторский В.В., Яшкова Г.Н., Лупан И.Н. и др. Семейный хламидиоз // Пособие по клинике, диагностике и лечению. – М., 1996.– С. 1–24.

9. Диагностика инфекционных (хламидийных) заболеваний глаз с помощью метода ДНК–гибридизации // Пособие для врачей. С.Н. Скопинский, В.О. Анджелов, И.Д. Зюрняева, Ю.Ф. Майчук и др. – М., 2000.– 6 с.

10. Егоров Е.А. Красный глаз: клиника и лечение // Русск. мед. журн. – 1999.–Т.7,№ 1.–С.13–15.

11.Зайцева Н.С., Кацнельсон Л.А. Увеиты.– М.: Медицина, 1984.–С. 1–30.

12.Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Синдром Рейтера // Из кн.: Увеиты (Клиника, лечение) – Москва: 4–й филиал Воениздата, 1998.– С. 125–130.

13.Кисина В.И. Урогенитальные инфекционные заболевания: современное состояние проблемы // Consilium Medicum – 2001. – № 7. – С. 307–310.

14.Колкова Н.И., Мартынова В.Р. К вопросам диагностики хламидийных инфекций // Клин. лаб. диагностика. –1998.– № 2.

15. Кротов С. А,, Кротова В. А., Юрьев С.Ю. Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лабораторной диагностики, лечение генитального хламидиоза // Реферативное сообщение. Кольцове, 1997.–С.1–63.

16.Латыпова Э.А. Клинические особенности, диагностика и лечение осложненных форм хламидийного конъюнктивита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук – Уфа, – 2000. – 21 с.

17. Майчук Ю.Ф., Вахова Е.С. Хламидийные заболевания глаз // Врач. – 1993.–№11.—С. 15–17.

18. Майчук Ю.Ф., Вахова Е.С. Клиника, диагностика, дифференциальный диагноз и лечение паратрахомы // Информационное письмо.– М.,– 1995. – С. П.

19. Майчук Ю.Ф., Кононенко Л.А., Вахова Е.С. Новые лекарственные средства в лечении бактериальных кератитов и хламидийных конъюнктивитов //Метод, рекоменд. – М., –1998. –12 с.

20. Майчук Ю.Ф., Южаков А.М. Оптимизация антибактериальной терапии при глазных инфекциях // Рефракционная хирургия и офтальмология. – 2002. – Т.2, № 2. – С. 44–52.

21.Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретропростатит // М.: Медицина, 1998. – C.I– 230.

22.Пучковская Н.А., Шульгина Н.С., Минеев М.Г. и др. Иммунология глазной патологии //М.: Медицина, 1983. – С. 1 –160.

23. Соловьев. А.М. Состояние иммунной системы и эффективность иммунокоррегирующего лечения у больных с хронической персистирующей хламидийной инфекцией // Тер. Архив – 1996. – № 11.–С. 48–51.

24. Тарасова Л.Н. Конъюнктивиты хламидийной этиологии урогенитального происхождения у детей: Дисс. докт. мед. наук. – Ашхабад, 1985.–387 с.

25. Тонян (Межевова) И.Ю., Гречаный М.П. Иммунокоррегирующая терапия аутоиммунных заболеваний глаз // Современные аспекты клинической медицины: Материалы 2 конференции молодых ученых Московского региона. М., МОНИКИ, 1999.– С. 43–44.

26. Ченцова О.Б., Межевова И.Ю. Клинические варианты офтальмохламидиоза и комплексные методы лечения // Тезисы докл. VII съезда офтальмологов России. – М., 2000. – 4.2.– С. 166 –167.

27. Ченцова О.Б., Межевова И.Ю.. Совершенствование методов диагностики и лечения различных форм офтальмохламидиоза // Актуальные вопросвы воспалительных заболеваний глаз: Всерос. научно–практ. конф. М., – 2001. – С 39–40.

28. Beatty W.L, Monison P.P., Byme G.I. Persistent chlamydiae: from cell culture to a paradigm chlamydial patogenesis // Microbiology Reviews. — 1994. —№ 58. —P. 686—699.

29. Black С., Hillis S., Newho U J. et al. New opportunites for Chlamydia prevention: application of science to public health practice // STD. — 1995. — №3.—Р. 197—200.

30. Black C.M. Current Methods of laboratory Diagnosis of Ch. trachomatis infections //Clinical Microbiology Reviews. – 1997. Vol. 6. 160–184.

31. David R., Hardten M.D., Donald J. et. al. Persistant superfacial punctate keratitis after resolution of chlamydial follicular conjunctivitis // Cornea. — 1992.–V.11, №4.–P. 157–159.

32. De Toledo A.R., Chandler J.W. Conjunctivitis of the newbom // Infect–Dis–Clin–North–Am. –1992. – V.6, № 4 –P. 807–813.

33. Domeika M.A., Bassiri M., Mardh P.A. Enzyme immunoassay and direct immunofluorescence for detection of Chlamydia trachomatis antigen in male first–void urine // Acta Derm. Venereol. —1994. — Vol. 74, №; 4. — P. 323—326.

34. Eb F. Diagnostic methods of Chlamydia infections // Rev–Med–Interae. – 1996.–Vol. 17.–P. 33–35.

35. Gerbase A. C., Rowley J. Т., Mertens Т. Е. Global epidemiology of sexually transmitted diseases //Lancet. –1998. – Vol. 351. – P. 2–4.

36. Igietseme JU. Molecular mechanism of T–cell control of Chlamydia in mice: role of nitric oxide in vivo // Immunology. – 1996. – Vol. 88, № 1. – P. 1–5.

37.Kessler H.H., Pierer К., Stuenzizer D. et al. Rapid detection of Chlamydia trachomatis in conjunctival, pharyngeal, and urethral specimens with a new polymerase chain reaction assay // Sex. Transm. Dis.— 1994. — Vol. 21 № 4.—P. 191—195.

38. Marckhan R.H.C., Richmond S.J., Walshaw N.W.D., Easty D.L. Severe persistent infection conjunctivitis in a young child // Am. J. Ophthalmol. – 1977.–№83.–P. 414–416.

39. Postema E.J., Remeijer L., van–der–Meijden W.I. Epidemiology of genital chlamydial infections in patients with chlamydial conjunctivitis; a retrospective study // Genitourin–Med. – 1996. –Vol. 72, № 3. – P. 203–205.

40. Poussin M., Fuentes V., Corbel С., Prin L, Eb F., Orfila J. Capture–ELISA: a new assay for the detection ofimmunoglobulin M isotype antibodies using Chlamydia trachomatis antigen//J. Immunol. Methods. – 1997. –Vol. 204, № l.–P. 1–12.