Общие принципы медикаментозного лечения заболеваний глаз

Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В.

The general principles of medicamentous treatment of eye diseases

E.A. Egorov, Yu.S. Astahov, T.V. Stavitskaya

In the article the information about the structure of ophthalmologic preparations, frequency and ways of their application, the metabolism in eye`s tissues and in the whole organism is cited.

Современное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного числа лекарственных средств. Ежегодно на аптечный рынок России поступают сотни препаратов, из них десятки в офтальмологический сектор. Недостаточная информация об этих новых лекарственных средствах затрудняет их рациональное применение. Подчас практическому врачу сложно разобраться в преимуществах и недостатках новых препаратов.

Для обозначения лекарственных препаратов применяют два вида названий:

• международные непатентованные названия (МНН), которые утверждаются официальными органами здравоохранения и используются в национальных и международных фармакопеях;

• торговые (фирменные, патентованные) названия, которые являются коммерческой собственностью фармацевтической фирмы.

Один и тот же препарат, производимый различными фирмами, может иметь одно международное непатентованное и различное количество торговых названий.

Например, раствор (глазные капли) тимолола малеата (международное название) выпускается под торговыми названиями «Арутимол», «Окумол», «Ниолол» и т.д.

Наиболее часто для лечения различных заболеваний глаз лекарственные средства вводятся местно в конъюнктивальный мешок в виде глазных капель или мазей.

Глазные капли (растворы, суспензии, спрей) и мази (гели), глазные лекарственные пленки (ГЛП) являются специально разработанными для применения в офтальмологии формами лекарственных средств.

В их состав, помимо активного вещества, оказывающего лечебное действие, входят различные вспомогательные (неактивные) компоненты, которые необходимы для сохранения стабильности лекарственной формы. Однако следует помнить, что вспомогательные вещества могут выступать в роли аллергенов и оказывать негативное воздействие на ткани глазного яблока и его придатков.

Для угнетения роста микрофлоры при загрязнении препарата используются консерванты. Все консерванты оказывают различной степени выраженности токсическое воздействие на эпителий роговицы и конъюнктивы.

Риск возникновения токсического воздействия консервантов на ткани глаза увеличивается при закапывании более 12 капель в течение дня любого препарата, содержащего консервант.

У пациентов с дистрофическими и аллергическими заболеваниями роговицы, конъюнктивы, у детей лучше использовать препараты, не содержащие консервант (например, фирма Сантен (Финляндия) выпускает раствор кромогликата натрия (МНН) в тюбик–капельницах по 0,25 мл, предназначенных для однократного применения – препарат «Лекролин»).

Следует отметить, что в современной фармацевтике все реже применяются ртутные консерванты, борная кислота и бораты. Наиболее удобными и безопасными консервантами в настоящий момент являются бензалкония хлорид, хлорбутанол и хлоргексидин. Изменяется не только спектр используемых консервантов, но и их концентрации. В последние годы используются более низкие концентрации. Снижение концентрации достигается за счет комбинированного использования нескольких консервантов.

Для уменьшения скорости выведения препарата из конъюнктивального мешка используются вещества, увеличивающие вязкость (пролонгаторы). В зависимости от используемых вспомогательных веществ или носителей время действия 1 капли различно. Наиболее короткое действие у водных растворов, более длительное при использовании растворов вискоактивных веществ, максимальное у гелиевых растворов. Например, однократная инстилляция водного раствора пилокарпина действует 4–6 часов, пролонгированного раствора на метилцеллюлозе – 8 часов, гелиевого раствора – около 12 часов.

Для предотвращения распада активного вещества, входящего в состав препарата, под воздействием кислорода воздуха используют антиоксиданты.

В норме pH слезы человека находится в пределах от 7,14 до 7,82. Способность веществ проникать через роговицу в переднюю камеру в значительной степени зависит от степени их ионизации, которая определяется рН раствора. От кислотности раствора зависит не только специфика кинетики препарата, но и его переносимость. Если рН вводимого раствора значительно отличается от рН слезы, у человека возникает чувство дискомфорта (жжение, зуд и т.д.). Поэтому для поддержания рН лекарственной формы в пределах 6–8 применяются различные буферные системы.

На глазную кинетику лекарственных веществ оказывает влияние тоничность вводимой капли раствора по отношению к слезе. Лучшей абсорбцией обладают гипотоничные или изотоничные препараты. Как и кислотность, тоничность раствора влияет на переносимость препарата. Значительное отклонение осмотического давления в капле раствора от его уровня в слезе вызовет чувство дискомфорта (сухость или наоборот слезотечение и т.д.). Для обеспечения изотоничности препарата со слезной пленкой и поддержания осмотического давления в пределах 305 mOsm/л используются различные осмотические агенты.

Таким образом, эффективность лечения зависит не только от активного вещества, но и от других ингредиентов, входящих в препарат и обусловливающих его индивидуальную переносимость. Каждая фирма имеет свою формулу препарата. Если при закапывании препарата возникает выраженное жжение, которое сопровождается слезотечением и увеличением частоты миганий, это приведет к ускорению вымывания препарата из слезы и снижению его эффективности.

Эффективность проводимой терапии зависит и от объема закапываемой капли препарата. Исследования, проведенные различными авторами (Patton 1977, Sugaya and Nagataki 1978), показали, что терапевтическое действие капли объемом 5 мкл соответствует 1/2 максимальной эффективности. В полной мере терапевтическое действие развивается при применении капли, объем которой находится в пределах от 10 до 20 мкл. При этом увеличение объема капли более 20 мкл не приводит к повышению эффективности. Таким образом, наиболее оправданным является объем капли в пределах 20 мкл. Поэтому рационально использовать специальные флаконы–капельницы, которые четко дозируют объем вводимой капли препарата (например, в таких флаконах фирмой Фармация (Швеция) выпускается препарат «Ксалатан»).

При применении глазных лекарственных форм возможно развитие побочных эффектов общего характера, которые связаны с реабсорбцией действующего вещества в системный кровоток через конъюнктивальные сосуды, сосуды радужной оболочки, слизистой носа. Степень выраженности системных побочных эффектов может существенно варьировать в зависимости от индивидуальной чувствительности больного и его возраста.

Большинство глазных капель и мазей противопоказано применять во время ношения мягких контактных линз (МКЛ) из–за опасности кумуляции как активного компонента, так и консервантов, входящих в состав препарата.

В случае если пациент продолжает использовать МКЛ, его следует предупредить, что он должен снимать МКЛ перед закапыванием препарата и может их одеть вновь не ранее чем через 20–30 минут. Глазные же мази в таком случае следует использовать только на ночь во время ночного перерыва в ношении контактных линз.

При назначении двух и более различных видов капель следует помнить о том, что при закапывании второго препарата через 30 секунд после первого его лечебный эффект снижается на 45%. Поэтому для предотвращения разведения и вымывания предварительно введенных капель интервал между инстилляциями должен быть не меньше 10–15 мин. Оптимальный перерыв между закапываниями составляет 30 минут.

При необходимости использовать несколько лекарственных препаратов следует по возможности рекомендовать пациентам применять комбинированные лекарственные формы. Одновременное назначение более двух лекарственных средств, как правило, значительно снижает комплаентность пациентов, а следовательно, и эффективность проводимой терапии.

Врач обязан не только назначить препарат, но и научить больного правильно пользоваться глазными каплями и мазями, а также осуществлять контроль за выполнением назначений.

Частота применения глазных препаратов различна. При острых инфекционных заболеваниях глаза (бактериальный конъюнктивит) частота закапывания может доходить до 8–12 раз день, при хронических процессах (глаукома) максимальный режим не должен превышать 2–3 инстилляций в день.

Глазные мази закладываются, как правило, 1–2 раза в день. Не рекомендуется использовать глазную мазь в раннем послеоперационном периоде при внутриполостных вмешательствах и при проникающих ранениях глазного яблока.

Общие требования к годности фабрично изготовленных капель – 2–3 года при условии хранения при комнатной температуре, вне воздействия прямого солнечного света. После первого открывания флакона срок использования препарата не должен превышать 1 месяц.

Глазные мази имеют срок годности в среднем около 3 лет при тех же условиях хранения.

Для того чтобы увеличить количество препарата поступающего в глаз, используют методику форсированных инстилляций. Для этого проводят шестикратное закапывание глазных капель с интервалом 10 минут в течение часа. Эффективность форсированных инстилляций соответствуют субконъюнктивальной инъекции.

Увеличить проникновение лекарственного препарата в глаз можно, закладывая в конъюнктивальный мешок ватку, пропитанную лекарственным препаратом, или мягкую контактную линзу, насыщенную лекарственным средством.

Дополнительным путем введения является использование периокулярных инъекций (подконъюнктивальные, парабульбарные и ретробульбарные инъекции).

В особых случаях применяется введение лекарственных средств непосредственно в полость глаза (в переднюю камеру или в стекловидное тело). Введение проводят в условиях операционной во время полостной операции или как самостоятельное вмешательство. Как правило, объем вводимого препарата не превышает 0,2–0,3 мл. В переднюю камеру раствор препарата вводят через парацентез.

Для лечения заболеваний сетчатки и зрительного нерва применяют имплантацию инфузионной системы в субтеноново пространство. Эта методика была разработана А.П. Нестеровым и С.Н. Басинским.

Кроме того, для лечения заболеваний сетчатки, зрительного нерва и орбиты применяется длительное внутрикаротидное введение лекарственных препаратов через катетер, введенный в поверхностную височную артерию до бифуркации общей сонной артерии. Инфузию проводят круглосуточно со скоростью 10–16 капель в минуту в течение 5–7 дней.

Лекарственные препараты могут также вводиться с помощью фоно– или электрофореза.

Для лечения заболеваний глаз применяют внутримышечные и внутривенные инъекции и инфузии, а также пероральное введение препаратов (таким образом, вводятся антибиотики, кортикостероиды, плазмозамещающие растворы, вазоактивные препараты и др.). При выборе препарата для системного применения необходимо учитывать особенности его проникновения в ткани глазного яблока.

Знание особенностей глазной кинетики становится все более важным для практического врача.

При применении препаратов в виде глазных капель и мазей основную роль в проникновении его во внутренние структуры глаза играет роговица, которая является не только барьером, препятствующим распространению лекарственного вещества, но и резервуаром для него. Следует отметить, что эпителий роговицы в большей степени препятствует проникновению липофобных соединений. Большинство препаратов являются гидрофильными соединениями, поэтому их проникновение во внутриглазные структуры увеличивается при повреждении эпителия роговицы. В свою очередь, строма роговицы плохо проницаема для липофильных соединений и молекул больших размеров (более 500000 дальтон).

На кинетику препаратов, вводимых в конъюнктивальный мешок, влияют особенности обмена слезы, уровень кислотности слезы, осмотическое давление и способность препарата связываться с белками.

На кинетику препарата могут оказывать влияние метаболические процессы, происходящие в различных тканях глаза.

Во время проникновения в глаз некоторые лекарства разрушаются тканями, в результате чего в передней камере появляются не только первоначальные соединения, но и метаболиты. Этот процесс в основном приводит к ослаблению действия лекарства, но в случае пролекарств, когда изначально планируется, что продукт распада обладает лучшими свойствами по сравнению с исходным соединением, действие препарата усиливается.

При введении препаратов с помощью периокулярных инъекций вещество распространяется путем диффузии через поверхность склеры, в некоторых случаях – роговицы. При введении препарата в область заднего отрезка глаза (парабульбарно и ретробульбарно) его проникновение в переднюю камеру и роговицу ограничено.

Очень важно помнить о возможности проникновения лекарственного препарата в системный кровоток при его местном применении. Этот процесс не только уменьшает количество препарата, достигающего точки мишени, но и может привести к появлению нежелательных явлений системного характера. Уменьшить явления системной абсорбции можно с помощью местного введения вазоконстрикторных препаратов.

При введении препарата в стеловидное тело необходимо учитывать путь его элиминации, чтобы не только достичь необходимой концентрации препарата во всех отделах стекловидного тела, но и избежать токсического повреждения сетчатки. Лекарственное вещество элиминируется из стекловидного тела двумя путями: первый – через переднюю гиалоидную мембрану в заднюю камеру, а оттуда вместе с внутриглазной жидкостью по путям оттока покидает глазное яблоко, и второй – через поверхность сетчатки. При изучении фармакокинетических свойств стекловидного тела становится очевидным, что при выборе веществ, вводимых непосредственно в стекловидное тело, преимущество имеют те препараты, которые покидают его в основном через переднюю камеру, а не через сетчатку. При этом условии его терапевтическое действие будет продлено, его концентрация будет более однородной по всему объему стекловидного тела, оставаясь неизменной до сетчатки, а передний сегмент глаза будет омыт высокой концентрацией лекарства, созданной в глазной жидкости. Однако очень важно, чтобы вводимая доза была ниже концентрации, токсичной для тканей глаза, особенно сетчатки.

Если препарат вводится не внутривенно или внутриартериально, то при рассмотрении возможности проникновения лекарственного вещества в ткани глаза следует учитывать особенности его системной фармакокинетики (всасывание, выведение, взаимодействие с белками крови и т.д.). После того как лекарство проникло в кровь, дальнейшее внутриглазное распространение препарата определяется специфическими факторами глаза.

Ткани глаза, особенно те, которые отвечают за зрительные функции, хорошо изолированы от системного кровообращения множеством барьеров, которые обеспечивают высокую степень отбора для попадающих из крови растворимых веществ. Это своего рода защитныйм механизм.

При системном применении в среднем около 0,01–0,07% введенной дозы достигает тканей глаза. Следует отметить, что максимальная концентрация препарата в передней камере после внутрисосудистого введения может быть определена через 1 час после инъекции, при внесосудистом пути введения этот показатель определяется в течение 3–4–го часа.

На проникновение препаратов во внутриглазные структуры при их системном применении оказывает влияние химическое строение вещества.

В случае липофобных веществ их поступление в ткани глаза при системном введении осуществляется только из внутриглазной жидкости, так как барьер кровь – сетчатка непроницаем. Концентрация препарата в задней камере примерно пропорциональна концентрации в плазме. При этом проницаемость будет значительно зависеть от размеров молекулы вещества. Для липофильных веществ возможно свободное поступление из крови через поверхности ткани, что приводит к их высокой концентрации в тканях глазного яблока.

Кроме того, патологический процесс (воспаление) может значительно изменить фармакокинетику препаратов, что следует учитывать при выборе оптимальных режимов применения лекарственных средств. Изменение кинетики препаратов на фоне воспаления связано с повреждением роговицы и облегчением транспорта препаратов через этот барьер, замедлением потока внутриглазной жидкости и нарушением гематоофтальмического барьера. В результате этих процессов лекарственный препарат накапливается в передней камере быстрее, в большем объеме и терапевтическая концентрация препарата сохраняется во внутриглазной жидкости более длительное время.

Кроме того, вследствие артериальной вазодилатации, которая сопровождает воспалительную реакцию, увеличивается объем потока крови через ткани.

При назначении медикаментозного лечения врачу следует учитывать не только особенности состава, фармакодинамики и глазной кинетики лекарственных средств, но и возможное влияние, которое окажет назначенная терапия на качество жизни пациента. Особенно важно не забывать об этом при лечении хронических заболеваний, что требует постоянного длительного применения лекарственных препаратов. Повысить эффективность терапии поможет внимательное отношение к больному. Врач должен не только назначить лекарственные средства, но и объяснить пациенту необходимость проведения данной терапии.