Значение b-каротина для зрения

Чеснокова Н.Б.

b-carotene influence on the metabolic processes in eye tissues and photoreception

N.B. Chesnokova

MNII of Gelmgoltsa

Article presents data of structure, natural sources and bioavailability of carotinoids. Author describes role of carotinoids in anti-oxidant system in general. Besides, the influence of carotinoids on photoreception and possibility of it’s usage for the treatment of various eye diseases: cataract, AMD, glaucoma etc. is revealed. Author gives interesting data of various drug influence on the carotinoid bioavailability. Article is of interest for practical ophthalmologists.

b-каротин относится к классу каротиноидов - соединений, построенных из 8 изопреновых цепей, содержащих по 40 углеродных атомов. Впервые каротиноиды были выделены из моркови, благодаря чему и получили свое название от латинского наименования этого корнеплода. Каротиноиды синтезируются растениями и некоторыми микроорганизмами и в организм человека поступают с пищей. Наиболее распространен в природе b-каротин, он имеется в зеленых частях растений, в плодах и овощах оранжевого цвета, в водорослях, грибах, бактериях, а также содержится в тканях животных и человека. Каротиноиды растворимы в жирах и нерастворимы в воде. Основной функцией каротиноидов в растительной клетке является защита ее структур от повреждающего действия свободных радикалов, образующихся в процессе фотосинтеза. Усваиваемый из пищи в тонком кишечнике b-каротин примерно на 50 % превращается в ретиноиды, относящиеся к группе витамина А. Наиболее распространенными и функционально активными в организме человека являются ретинол (витамин А - спирт), ретиналь (витамин А - альдегид), ретиноевая кислота (витамин А - кислота). Молекулы присутствующих в организме человека ретиноидов в основном находятся в транс-форме. Только в сетчатке имеются цис-формы этих соединений.

Потребляемый с пищей b-каротин поступает в организм в основном в стенке тонкого кишечника, где большая часть его (60-80%) расщепляется ферментом b-каротин-15,15’ - диоксиксигеназой на две молекулы ретинола. Основным депо ретинола является печень, где он находится в этерифицированной форме в виде ретинилпальмитата. В кровоток он поступает в комплексе с транспортным ретинолсвязывающим белком (РСБ), который обеспечивает солюбилизацию гидрофобной молекулы ретинола, защиту ее от окисления и поступление ретинола в клетки, а также защиту тканей от мембранолитического действия свободного ретинола. Проникновение в клетку осуществляется путем связывания этого комплекса со специфическими рецепторами, находящимися в цитоплазматической мембране.

Всасываемый в тонком кишечнике нерасщепленный

b-каротин довольно быстро обнаруживается в кровотоке, где он транспортируется липопротеидами. Большая часть b-каротина встраивается в атерогенные липопротеиды - хиломикроны (ХМ), липопротеиды низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и небольшая часть обнаруживается в антиатерогенных липопротеидах высокой плотности (ЛВП) [16]. Встраивание b-каротина непосредственно в структуру липопротеидов препятствует окислительной модификации липопротеидов и увеличивает сродство к холестерину, что в основном и определяет антиатерогенные свойства b-каротина. Включение b-каротина в диету человека приводит к ингибированию реакции окислительной модификации ЛНП [15]. В экспериментах на животных показано, что включение b-каротина в рацион питания на фоне атерогенной диеты значительно снижает степень атерогенного поражения сосудов [21]. Большинство биологических эффектов каротиноидов в животном организме связано с их способностью воздействовать на свободнорадикальную модификацию биологических мембран и макромолекул. Свободные радикалы - это атомы или молекулы, имеющие на своей внешней орбитали неспаренный электрон, что определяет их нестабильное состояние, в котором они стремятся восполнить недостающий электрон за счет других молекул. Первичные радикалы постоянно вырабатываются в организме в ходе различных биохимических процессов и выполняют жизненно важные функции переноса электронов в дыхательной цепи (убихинон), защиты от микроорганизмов (супероксид), регуляции сосудистого тонуса (оксид азота), и др. Свободные радикалы вступают в реакции с белками, нуклеиновыми киcлотами, липидами, модифицируют их свойства. В нормально функционирующем организме постоянно протекают свободнорадикальные реакции, которые контролируются многочисленными антиоксидантами, ингибирующими развитие свободно радикальных процессов на всех стадиях от инициации в водной фазе до конечных этапов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в липидных структурах - клеточных и внутриклеточных мембранах. Усиление образования свободных радикалов, которое может быть вызвано как внутренними причинами (патологические процессы), так и внешними воздействиями (например, ионизирующее излучение), и/или снижением антиоксидантной защиты приводит к чрезмерной интенсификации свободнорадикальных процессов - окислительному стрессу, лежащему в основе многих патологических процессов. К гидрофильным антиоксидантам, работающим в водной фазе, относят аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, тиомочевину, аминокислоты, содержащие SH- группу (цистеин), белки - акцепторы супероксидного аниона: церрулоплазмин, лактоферрин и трансферрин, ферменты - супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, каталазу и др. В липидной фазе действуют в основном токоферол, убихиноны, эстрогены и каротиноиды, которые в этой группе соединений обладают наибольшей антиоксидантной активностью. Высокая антиоксидантная активность b-каротина определяется наличием у него 11 двойных сопряженных связей, в которых b-электроны делокализованы по всей длине цепочки. Энергетические характеристики такой структуры позволяют ей связывать неспаренные электроны или пероксидрадикал. Показано, что каротиноиды увеличивают свой антирадикальный потенциал при совместном действии с другими жирорастворимыми антиоксидантами, например, b-токоферолом [5,14].

В многочисленных эпидемиологических исследованиях показано снижение риска развития онкологических заболеваний при включении в диету каротиноидов. Полагают, что способность b-каротина к регуляции клеточного роста и дифференцировки, синтеза цитокинов в нормальных и опухолевых клетках определяется их ферментативным расщеплением до ретиноидов. В основе антимутагенной активности b-каротина лежит его антиоксидантная активность и способность к гашению свободных радикалов. Кроме того показано иммуномоделирующее действие b-каротина, которое заключается в активации синтеза Т- зависимых антител, цитокинов и интерлейкинов. Как предполагается, это действие осуществляется на уровне регуляции транскрипции генов [4]. Физиологическая роль витамина А в организме связана с процессами размножения и роста, дифференцировки эпителиальной и костной ткани, в поддержании иммунологического статуса, а также в осуществлении зрительной функции - фоторецепции [8].

Недостаточность витамина А приводит к нарушениям, в основе которых лежит генерализованное поражение эпителия, выражающееся в его метаплазии и кератинизации. Поражаются кожные покровы, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути. Нарушение барьерной функции эпителия и нарушение иммунитета приводят к снижению устойчивости к инфекции. Первые симптомы недостаточности витамина А проявляются в нарушениях со стороны органа зрения. Самым первым симптомом является нарушение темновой адаптации, что связано с непосредственным участием витамина А в механизмах фоторецепции. Затем появляется сухость конъюнктивы и снижение секреции слезных желез, утолщение, покраснение и складчатость конъюнктивы, выявляются бляшки Бито, разбросанные по склере между веками, такие же ксеротические бляшки появляются в субпальпебральной склере, появляется помутнение роговицы, а также гипостезия роговицы и склеры, далее появляется светобоязнь, отек и лейкоцитарная инфильтрация и некротическое размягчение роговицы (стадия кератомаляции). По мере развития гиповитаминоза А процесс может привести к перфорации роговицы и панофтальмиту. Исследование темновой адаптации, полей зрения, биомикроскопия глаза, а также электроретинографическое исследование являются важнейшими функциональными тестами для раннего выявления гиповитаминоза А.

Особое значение имеет роль b-каротина как провитамина А в механизмах фоторецепции. Этот уникальный процесс происходит в наружном сегменте зрительной клетки, содержащем светочувствительные молекулы зрительного пигмента. Световой сигнал в этом процессе с помощью каскада ферментативных реакций усиливается почти в миллион раз. Хромофорной группой всех без исключения зрительных пигментов человека и позвоночных и беспозвоночных животных является альдегидная форма витамина А, или ретиналь, находящийся в изогнутой 11-цис-форме. Наиболее изучен зрительный пигмент родопсин, который находится в палочках сетчатки человека и позвоночных. Родопсин является хромогликопротеидом и состоит из хромофорной группы, двух олигосахаридных цепочек и водонерастворимого мембранного белка опсина. Единственной фотохимической реакцией в процессе фоторецепции является изомеризация ретиналя - превращение 11-цис ретиналя полностью в транс-форму, которая может начинаться под действием одного кванта света и протекает с огромной скоростью, что определяет чувствительность и быстроту восприятия света. Процесс фотопревращения родопсина заканчивается высвобождением свободного транс-ретиналя в фоторецепторную мембрану, которая содержит, как известно, большое количество фосфолипидов. Если транс-ретиналь недостаточно быстро преобразуется снова в цис-форму в процессе зрительного цикла, который происходит в темноте (темновая адаптация), то он накапливается в мембране, что представляет опасность, во-первых, из-за его фотоксичности, а во-вторых, взаимодействие с фосфолипидами мембраны приводит к образованию липофусциновых гранул (ЛГ). ЛГ содержат флуорофлоры, которые могут проявлять детергентные свойства, повреждая наружную митохондриальную мембрану клеток и запуская апоптоз клеток. Кроме того, флуорофоры ЛГ являются фотосенсибилизаторами свободно-радикального повреждения клеток, т.к. под действием света образуют активные формы кислорода - синглетный кислород и его супероксидные радикалы [7]. Этот процесс приводит к нарушению структуры фоторецепторной мембраны, образованию в ней необратимых белковых агрегатов, утрате способности родопсина к регенерации. Вышеуказанные процессы лежат в основе дегенеративных процессов в сетчатке, например, при возрастной макулярной дегенерации.

Участие свободнорадикальных процессов в развитие многих глазных болезней, особенно возрастных, находит все новые подтверждения. Ткани глаза подвергаются воздействию света, способствующего образованию свободных радикалов, в гораздо большей степени, чем ткани других органов. Проходя через прозрачные бессосудистые ткани с относительно низким уровнем обмена веществ (роговицу, водянистую влагу, хрусталик и стекловидное тело), световые лучи попадают внутрь глаза и падают на сетчатку - васкуляризованную ткань, в которой потребление кислорода самое высокое среди всех тканей организма.

К настоящему времени доказано участие свободно радикальных процессов в патогенезе многих заболеваний глаза, таких как центральная хориоретинальная дистрофия сетчатки (ЦХРД), диабетическая ретинопатия , глаукома, катаракта, ретинопатия недоношенных и воспалительные процессы различной этиологии. Поэтому сетчатка особенно подвержена оксидативному стрессу из-за высокого потребления кислорода, высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот и освещения. Каротиноиды, присутствующие в тканях глаза, выполняют роль светофильтра и участвуют в антиоксидантной защите тканевых структур.

В патогенезе микроциркуляторных нарушений при сахарном диабете, в том числе диабетической ретинопатии, одна из ведущих ролей отводится окислительному стрессу, приводящему к увеличению перекисного окисления липидов и истощению механизмов антиоксидантной защиты [1]. При диабете апоптоз эндотелиальных клеток и перицитов сосудов сетчатки индуцирует развитие диабетической ретинопатии. В экспериментальных исследованиях показано, что добавление в диету антиоксидантов, в том числе b-каротина, ингибирует индуцированного диабетом повышение в сетчатке содержания глютамата - индуктора клеточного апоптоза [17]. В многоцентровых исследованиях показано, что прием b-каротина совместно с витаминами С и Е и цинком снижает скорость падения зрительных функций при возрастной макулярной дегенерации сетчатки [12, 19, 20].

Получены данные о том, что прием каротиноидов снижает риск развития задней субкапсулярной катаракты у женщин, которые никогда не курили [18]. К основным патогенетическим факторам развития глаукомы относят нарушение оттока водянистой влаги из глаза, и ишемию и гипоксию головки зрительного нерва. Оба фактора взаимосвязаны с усилением свободнорадикальных процессов и ослаблением антиоксидантной защиты [2]. Кроме того,ферменты семейства карбоксиангидраз, обнаруживаемые в цилиарном теле, ответствены за образование водянистой влаги и подвержены оксидативному повреждению и вследствие этого - инактивации [13].

Были предприняты успешные попытки включить в лечение глаукомы различные антиоксиданты, в том числе b-каротин. Показано, что включение b-каротина в комплексную терапию глаукомы приводит к улучшению темновой адаптации, расширению полей зрения и повышению остроты зрения [3, 9].

Продолжительность жизни увеличивается, и число пожилых людей, у большинства из которых по той или иной причине снижено зрение, постоянно возрастает. Возрастным изменениям, приводящим к ослаблению зрения, способствует усиление с возрастом процессов перекисного окисления липидов на фоне сниженной антиоксидантной защиты.

По данным института питания РАМН, повседневный рацион здоровых взрослых людей, проживающих в России, не обеспечивает достаточное поступление витаминов, причем особенно характерна недостаточность каротиноидов и витаминов группы В. Пониженное по сравнению со средним уровнем содержание витамина А, отмечаемое в крови больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, относят к гиповитаминозам эндогенного происхождения, вызванного повышенным расходом, а также нарушением функции печени - основного депо витамина А [10]. Потребность в витамине А в нашей стране принято выражать в микрограммах (мкг) ретинолового эквивалента. Один мкг ретинолового эквивалента равен 1 мкг ретинола или 6 мкг b-каротина. Такое соотношение рассчитано исходя из того, что из растительной пищи усваивается примерно 30% b-каротина и примерно половина его метаболизируется в витамин А. Для взрослых людей принятая суточная норма составляет около 1000 мкг ретинолового эквивалента, что соответствует 1000 мкг (1 мг) ретинола или 6000 мкг (6 мг) b-каротина [8]. У женщин эта потребность несколько ниже, чем у мужчин, но увеличивается до 1400 мкг ретинолового эквивалента в период кормления грудью. На усвоение витамина А оказывает влияние качество потребляемых жиров. Если потребляются жиры прогоркшие или с большим содержанием полиненасыщенных жирных кислот, то ретинол окисляется. Антиокислительное действие на ретинол и каротиноиды оказывают витамины Е и С. Причиной плохой усвояемости витамина А может быть нарушение его всасывания в кишечнике, недостаточное потребление белка, что приводит к нарушению синтеза в печени РСБ. Усвоение b-каротина из растительной пищи зависит от степени полноты разрушения цитоплазматической мембраны, поэтому лучше усваивается b-каротин из соков. Ретинол и каротин разрушаются под действием света, при тепловой обработке. Поэтому для профилактики недостаточности витамина А и b-каротина применяют соответствующие витаминные препараты. Будучи жирорастворимыми веществами b-каротин и витамин А лучше усваиваются при совместном приеме с жирами. Отечественными учеными разработана водорастворимая форма b-каротина, которая легко усваивается в кишечнике.

Имеются данные о взаимодействии витамина А с лекарственными препаратами. Эстрогены, содержащиеся в контрацептивных препаратах, могут повышать концентрацию в крови ретинолсвязывающего белка, что может привести к гипервитаминозу при совместном приеме этих препаратов. При длительном приеме тетрациклинов совместно с витамином А может возникнуть внутричерепная гипертензия. Гидрокортизон в больших дозах снижает содержание витамина А [11]. b-каротин, как полиеновый липид, способен легко окисляться при действии свободных радикалов и выступать в роли прооксиданта, провоцирующего свободнорадикальное окисление других ненасыщенных липидов в биомембранах. Поэтому возможна дозозависимая инверсия антиоксидантного эффекта b-каротина в прооксидантный, т.е. в дозе превышающей допустимую b-каротин может усиливать свободнорадикальные процессы, что может быть опасным при передозировках [6]. Особенно важно в этом смысле совместное применение b-каротина с витаминами С и Е, которые предотвращают его прооксидантный эффект, что показано в нескольких исследованиях [22-24].

Литература

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. // Терапевт. архив. - 2000. - т.73, №4. - С. 3-8.

2. Бунин А.Я // Вестн. Офтальмол. - 2000. - № 5. - С. 24-27

3. Давыдова Н.Г., Филина А.А., Абдулкадырова М.Ж., Познанская А.А., Малахова М.А., Ковлер М.А. // Глаукома. Сб. науч. тр. - М., 1998. - Вып.3 - С. 194-197

4. Капитанов А.Б., Пименов А.М. // Успехи совр. биологии - 1996. - т. 116, вып. 2. - С.179-193

5. Коновалова Г.Г., Лисина М.О., Тихазе А.К., Ланкин В.З. // Бюлл. эксперим. биол. и мед.. - 2003. - т.135, №2, 166-169

6. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И.// Бюлл. экспер. биол. мед. - 1999. - т. 128, 9. - С. 314-316.

7. Островский М.А // Клиническая физиология зрения. М., 2002, С.38-69

8. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А.// Микронутриенты в питании здорового и больного человека. М. «Колос», 2002, С.82-89

9. Филина А.А // Вестник офтальмол. - 1994. - Т. 110, №1, С. 33-35.

10. Ших Е.В. // Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. - 2000. - N 3 (4). - С. 76-78

11. Ших Е.В. // Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. - 2002. - N 1 (9). - С.86-90

12. Аge-Related Eye Disease Study Research Group. //Arch.Ophthalmol. - 2001. - 119(10) - Р. 1417-1436

13. Cabiscol E., Levine R.L. // J. Biol. Chem. - 1995. - 270. - Р. 14742-14747

14. Chen H., Pellet L.J., Andersen H.J., Tappel A.L.// Free Rad.Biol.Med. 1993. - V.14. - P. 473

15. Esterbauer H., Striegl G., Puhl H., Rotheneder M.// Free Radic.Res.Commun. - 1989. - V.6. - P.57-75

16. Johnson E.J., Rusell R.M.// Am.J.Clin.Nutr. - 1992. - v.56, No.1, Р. 128-132

17. Коwluru R.A., Engerman R.L., Case G.L., Kern T.S. // Neirochem. Int. - 2001. - 38 (5). - Р. 385-390

18. Taylor A., Jaques P.F., Hankinson S.E., Khu P., Rogers G., Friend J.,et al. // Am. J. Nutr.. - 2002. - 75 (3). - Р. 540-549

19. Seddon J.M., Ajani U.A., Sperduto R.D., Hiller R., Blair N., Burton T.C. // JAMA. - 1994. - 272. - Р. 1413-1420

20. Snodderly D.M. // Am. J. Clin. Nutr. - 1995. - 62(Suppl.). Р. 1448-11461

21. Ziemlanski S., Panczenko-Kresowska B.// Atherosclerosis. - 1994. - V.109, No 1,2. - Р.4-10

22. Mortensen A., Skibsted L.H. // FEBS Lett. - 1998. - 426. - P. 392-396

23. Burke M., Edge R., Land E.J., Truscott T.G. J. Phochem. Photobiol. - 2001. - 60 - P. 1-6

24. Edge R, McGarvey DJ, Truscott TG. J. Phochem. Photobiol. - 1997. - 41. - 189-200.