Перспективы использования экстракорпоральной гемокоррекции в лечении аутоиммунных заболеваний глаз

Гречаный М.П., Ченцова О.Б., Кильдюшевский А.В., Третьяк Е.Б.

Perspectives of using of extracorporal hemocorrection in the treatment of autoimmune eye diseases

M.P. Grechanyi, O.B. Chentsova,

A.V. Kildushevskii, E.B. Tret’yak

Moscow Regional Scientific and Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirskii

Purpose: To develop and prove principles of extracorporal hemocorrection in complex treatment of serious autoimmune eye diseases.

Materials and methods: We observed 234 patients (294 eyes) which were divided into 2 groups – the main group and the control group. In the main group, which included 173 patients (215 eyes), in addition to traditional drug treatment, various methods of extracorporal hemocorrection (plasmapheresis, plasmapheresis with ELOK, and ultraviolet irradiation of blood lymphocytes) were used. Control group included 61 patients (79 eyes) and they received traditional drug treatment. Examination included visometry, biomicroscopy, electrophysiological and immune status procedures.

Results: After extracorporal hemocorrection the inflammatory process was stopped in 98% of patients, normalization of immune indices was reached in 2/3 of patients and increase of visual acuity – in 39 (5–46%) of cases. After the analysis of remote results (1 – 10 years) after extracorporal hemocorrection it was found that stable clinical remission was reached in 65% of cases and decrease of diseases recurrence by 2–2,5 times.

Conclusion: Extracorporal hemocorrection is recommended in cases of serious recurrent course of inflammatory process in the eye and resistance to complex drug treatment.

Орган зрения необходим для выживания человека в определенной среде. Как и другие органы и ткани, он подвержен действию многочисленных экзогенных и эндогенных факторов, которые могут нарушать функции глаза и даже угрожать жизни человека. Для устранения или уменьшения последствий действия таких факторов в процессе эволюции был выработан ряд защитных приспособлений, направленных на их нейтрализацию. Эта особая форма иммунной защиты получила название иммунной привилегированности; она позволяет глазу противостоять подавляющему большинству антигенов с помощью механизмов, исключающих развитие воспаления и, следовательно, потерю зрения. Однако при нарушении функционирования этих механизмов даже локальная иммуносупрессия может не спасти глаз от развития интраокулярного аутоиммунного воспаления [1,2].

Доказано, что патогенез аутоиммунных заболеваний глаз обусловлен нарушением механизмов регуляции иммунного ответа [3–6]. Понимание этиологии и механизмов патогенеза аутоиммунных заболеваний глаз абсолютно необходимо для правильного выбора метода их лечения. При системном аутоиммунном процессе лечения необходимо предусматривать, в первую очередь, терапию системного заболевания, хотя локальное применение иммуносупрессоров также может иметь место. Если же речь идет о локальном аутоиммунном процессе, то в этом случае, как правило, используется местная терапия. Наряду с иммуносупрессивной терапией в последние годы ведется интенсивный поиск и внедрение в практику методов генной и антигенспецифической десенсибилизирующей терапии, лечение моноклональными антителами [7–9]. Однако используемые в настоящее время методы лечения часто обладают побочными эффектами и не всегда эффективны, поэтому совершенствование способов лечения аутоиммунных заболеваний глаз представляется актуальной задачей.

На данном этапе основной задачей является поиск и разработка патогенетически обоснованных, этиологически направленных лечебных мероприятий, способствующих максимальному продлению ремиссии. Работами последних лет убедительно доказана несомненная роль экстракорпоральных методов лечения в решении указанных задач. К ним относятся в первую очередь плазмаферез (ПА) [10], ультрафиолетовое и лазерное облучение крови [11], экстракорпоральная фотохимиотерапия [12]. Но сведения по данному вопросу носят разрозненный характер, поскольку отсутствует единая патогенетически обоснованная концепция стратегии применения экстракорпоральных методов в лечении аутоиммунных заболеваний глаз.

Первые публикации об эффективном применении ПА для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний глаз относятся к 1989 г., в которых отмечено положительное действие этой методики: быстрое купирование воспалительного процесса в глазу, прекращение и/или резкое сокращение количества рецидивов, значительное улучшение функциональных показателей органа зрения за счет мощного иммуномодулирующего, противовоспалительного, детоксикационного действия [13]. В последующие годы разработанная методика была усовершенствована с использованием лазерного облучения крови и фототерапии [14]. Соответственно был расширен и контингент больных с аутоиммунными заболеваниями глаз, которым показано такое лечение.

Таким образом, возникает необходимость в анализе эффективности, в том числе сравнительной, различных экстракорпоральных методов лечения, совершенствование методики их использования, уточнения времени их проведения, определения места каждого из них в терапевтических программах, а также создание их эффективных комбинаций. Все это представляет первостепенную важность для клиники и обусловливает актуальность выбранной тематики.

Целью данной работы явилась разработка и научное обоснование принципов экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении тяжелых аутоиммунных заболеваний глаз.

Материалы и методы

Материал исследования составили наблюдения над 234 больными (294 глаз), которые были разделены на основную и контрольную группы. В основную группу вошли 173 человека (215 глаз), в лечении которых, помимо традиционной медикаментозной терапии, использовались различные методы экстракорпоральной гемокоррекции в зависимости от тяжести и частоты рецидивов – ПА, сочетания ПА с ЭЛОК и УФО лимфоцитов крови. По форме и локализации иммуновоспалительных заболеваний глаз больные были разделены на 3 группы. I группу с преимущественным поражением переднего отдела глаза – кератит, кератоувеит, увеит, склерит – составили 59 пациентов (78 глаз); II группу с поражением заднего отдела (ретинит, хориоретинит, неврит, ретробульбарный неврит) – 56 пациентов (79 глаз); III группу (с повреждениями глаза и поражением переднего и заднего отделов, т.е. травматическими иридоциклитами и симпатической офтальмией) – 58 пациентов (58 глаз). Контрольная группа состояла из 61 больного (79 глаз) с аналогичными формами и локализацией заболевания, получавшего традиционную медикаментозную терапию.

Программа обследования включала в себя визометрию, биомикроскопию, определение электрофизиологических показателей и основных параметров иммунного статуса. Для оценки электрофизиологических показателей использовались методы электроокулографии, определение порогов электрической чувствительности и лабильности. Состояние иммунного статуса оценивали по концентрациям иммуноглобулинов (A, G, M) в сыворотке крови и секреторного IgA слезы, фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов, по уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), титрам Т– и В–клеток, иммунорегуляторному индексу (ИРИ), содержанию NK–клеток.

Результаты и обсуждение

После лечения с использованием экстракорпоральных методов гемокоррекции у 98% больных независимо от локализации патологического процесса было достигнуто купирование воспалительного процесса в глазу с улучшением его функциональных характеристик и повышением центральной остроты зрения (более 0,3 у 39–46% больных).

До начала комплексного лечения с использованием различных методов экстракорпоральной гемокоррекции у всех больных статистически достоверно были снижены основные показатели, характеризующие обменные процессы (базовый потенциал, темновой минимум, световой максимум). У пациентов с преимущественным поражением переднего отрезка глаза коэффициент Ардена существенно не отличался от нормальных показателей, а во II и III группах отмечено снижение этого показателя. Эти данные характеризуют выраженные нарушения обменных процессов в наружных слоях сетчатки и пигментном эпителии. После проведенного лечения с применением различных методов экстракорпоральной гемокоррекции во всех группах больных происходит улучшение показателей электроокулограммы и электроретинограммы, характеризующих обменные процессы в наружных слоях сетчатой оболочки и пигментном эпителии – практически до нормы.

В процессе плазмафереза у больных I и II групп наблюдается некоторое снижение всех классов иммуноглобулинов, коррелирующее со снижением исходно повышенной концентрации ЦИК. Учитывая, что клиренс ЦИК в процессе ПА значительно больше, чем клиренс иммуноглобулинов, и принимая во внимание усиление фагоцитарной активности макрофагальной системы, следует думать не только об элиминирующем действии самого ПА, но и об активизации механизмов естественной элиминации ЦИК.

Проведение ПА в I группе больных способствует снижению количества Т–супрессоров и NK–клеток, нормализации ИРИ и восстановлению иммунотолерантности. Дополнительное лазерное облучение реинфузируемой крови не оказывает значительного воздействия на состояние гуморального иммунитета у данной категории больных. Электромагнитному воздействию подвергаются в основном эритроциты крови, в связи с чем вряд ли следует ожидать существенного влияния на гуморальный иммунитет. Преимущественно дезагрегационный характер действия ПА в сочетании с ЭЛОК подтверждается отсутствием дополнительных изменений со стороны экспрессии клеточных маркеров по сравнению с ПА. Следовательно, восстановление ИРИ обусловлено в большей степени действием ПА. УФО лимфоцитов крови в сочетании с ПА приводит к снижению повышенных титров сывороточного IgM и секреторного IgA. Падение титра иммуноглобулинов в результате дополнительного воздействия ультрафиолетового света на лимфоциты крови происходит опосредованно через подавление экспрессии цитотоксических Т–лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение количества CD8+ и CD16+.

Плазмаферез и особенно сочетание его с методами квантовой гемотерапии способствуют увеличению количества CD4+ лимфоцитов у больных II группы. Можно предположить, что с увеличением количества Т–хелперов усиливается выработка цитокинов. Это обусловливает нормализацию ИРИ и восстановление иммунотолерантности. Дополнительное лазерное и особенно ультрафиолетовое облучение лимфоцитов реинфузируемой крови в сочетании с плазмаферезом приводит к значительному снижению концентрации патологических иммуноглобулинов опосредованно через подавление экспрессии цитотоксических Т–лимфоцитов.

Отсутствие выраженных изменений со стороны сывороточных иммуноглобулинов после плазмафереза у больных III группы вызвано истощением или блокированием механизмов их продукции. Усиление фагоцитарной активности макрофагальной системы свидетельствует об активации механизмов естественной элиминации ЦИК. Отмеченное значительное снижение концентрации секреторного Ig A слезы говорит об уменьшении локального аутоиммунного воспаления. Повышение количества CD8+ клеток указывает на стимуляцию супрессорной функции Т–лимфоцитов. Отмеченное после плазмафереза с УФО лимфоцитов крови повышение количества CD4+ Т–лимфоцитов свидетельствует о нормализации выработки цитокинов. Дополнительное лазерное облучение реинфузируемой крови не оказывает значительного воздействия на состояние гуморального иммунитета у данной категории больных. Это подтверждается отсутствием дополнительных изменений со стороны экспрессии клеточных маркеров по сравнению с плазмаферезом.

При анализе отдаленных результатов исследования в сроки от 1 года до 10 лет установлено, что в 65% случаев удалось достичь стойкой клинической ремиссии и сократить рецидивы заболевания в 2–2,5 раза.

Результаты работы позволили сформулировать дифференцированные показания к применению различных методов экстракорпоральной гемокоррекции в практике врача–офтальмолога. К ним можно отнести тяжелое рецидивирующее течение воспалительного процесса в глазу, резистентность к проводимой комплексной медикаментозной терапии и частые рецидивы заболевания. Учитывая тот факт, что ПА в сочетании с ЭЛОК обладает дополнительным антиагрегационным действием, способствуя улучшению состояния региональной гидрогемодинамики, эта комбинация методов показана больным с преимущественным поражением переднего отдела глаза и больным с травматическими иридоциклитами и симпатической офтальмией. ПА с УФО лимфоцитов крови обладает выраженным иммуномодулирующим действием, приводящим к восстановлению хелперной и супрессорной субпопуляции лимфоцитов периферической крови, IgA cлезной жидкости, восстановлению нормального антителообразования, а также улучшению реологических свойств крови. Этот метод показан больным с хроническим затяжным вялотекущим процессом, сопровождающимся нарушением иммунорегуляторной функции независимо от его локализации.

Разработанные экстракорпоральные методы лечения являются неспецифическими и универсальными. Неспецифический характер их действия по отношению к нозологической форме заболевания позволяет проводить их унифицированно: 2–4 процедуры ежедневно или через 1 день. Они способствуют элиминации патогенетических факторов, улучшению реологических свойств крови, нормализации иммунного гомеостаза и восстановлению обменных процессов в наружных слоях сетчатой оболочки и пигментном эпителии. Это обусловлено снижением токсико–аллергического влияния продуктов иммуновоспалительного процесса, усилением фагоцитарной активности нейтрофилов, снижением концентрации ЦИК и IgA в слезной жидкости.

Таким образом, применение экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении больных с аутоиммунными заболеваниями глаз позволяет достигнуть купирования воспалительного процесса у 98% больных, нормализации иммунологических показателей у 2/3 больных, повышения остроты зрения выше 0,3 в 39,5–46% случаев. При анализе отдаленных результатов лечения в сроки от 1 года до 10 лет установлено, что после применения методов экстракорпоральной гемокоррекции у больных с аутоиммунными заболеваниями глаз в 65% случаев достигнута стойкая клиническая ремиссия и сокращение рецидивов заболевания в 2–2,5 раза.

Литература

1. Streilein J.W. Ocular immune privilege – protection that preserves sight! // Karger Gazette The Eye in Focus. – 2001. – No64. – P.5–8.

2. Stein–Streilein J., Streilein J.W. Anterior chamber associated immune deviation ACAID: regulation, biological relevance, and implications for therapy // Int. Rev. Immunol. – 2002. – Vol.21. – No.2–3. – P. 123–152.

3. Caspi R.R. Immune mechanisms in uveitis // Springer Semin. Immunopathol. – 1999. – Vol.21. – P.113–124.

4. Forrester J.V. Autoimmunity and autoimmune disease of the eye // Dev. Ophthalmol. – 1999. – Vol.30. – P.167–186.

5. Forrester J.V., McMenamin P.G. Immunopathogenic mechanisms in intraocular inflammation // Chem. Immunol. – 1999. – Vol.73. – P.159–185.

6. Becker M.D., Adamus G., Davey M.P., Rosenbaum J.T. The role of T cells in autoimmune uveitis // Ocul. Immunol. Inflamm. – 2000. – Vol.8. – No.2. – P.93–100.

7. Pleyer U., Liekfeld A., Baatz H., Hartmann C. Pharmakologische Modulation immunmediierter Erkrankungen des Auges // Klin. Monatsbl. Augenheilk. – 1999. – Vol.214. – P.160–170.

8. Tarner I.H., Fathman C.G. Gene therapy in autoimmune diseases // Curr. Opin. Immunol. – 2001. – Vol.13. – P.676–682.

9. Nussenblatt R.B., Thompson D.J., Li Z., Peterson J.S., Robinson R.R., ShamesR.S., Nagarajan S., Tang M.T., Mailman M., Velez G., Roy C., Levy–Clarke G.A., Suhler E.B., Djalilian A., Sen H.N., Al–Khatib S., Ursea R., Srivastava S., Bamji A., Mellow S., SranP., Waldmann T.A., Buggage R.R. Humanized anti–interleukin–2 IL–2 receptor alpha therapy: long–term results in uveitis patients and preliminary safety and activity data for establishing parameters for subcutaneous administration // Autoimmun. – 2003. – Vol.21. – No.3. – P.283–293.

10. Воробьев П.А. Прерывистый плазмаферез. – М.: Изд–во «Ньюдиамед–АО», 1998. – 197 с.

11. Карандашов В.И., Петухов Е.Б., Зродников В.С. Фототерапия. – М.: Медицина, 2001. – 392 c.

12. Кильдюшевский А.В., Голенков А.К., Дудина Т.А. и др. Влияние ультрафиолетового облучения лимфоцитов крови на синдром полинейропатии при множественной миеломе // Альманах клинической медицины – М., 2001. – Т4. – С.196–198.

13. Ченцова О.Б., Гречаный М.П., Кильдюшевский А.В. Обменный плазмаферез в комплексном лечении тяжелых увеитов // Вестн. офтальмол. – 1989. – №1. – С.40–43.

14. Гречаный М.П., Кильдюшевский А.В., Ченцова О.Б. и др. Экстракорпоральное лазерное облучение крови усиливает модулирующий эффект плазмафереза при аутоиммунных заболеваниях глаз // 1–й Российский Конгресс Медицинской Лазерной Ассоциации: Тезисы докладов. – Москва, 2001. – C.34–35.