Современные аспекты патогенеза, клиники и медикаментозного лечения неэкссудативных форм возрастной макулярной дегенерации

Киселева Т.Н., Лагутина Ю.М., Кравчук Е.А.

Modern aspects of pathogenesis, clinic

and treatment of non exudative forms of age–related macular degeneration

T.N. Kiseleva, Yu.M. Lagutina, E.A. Kravchuk

GU NII of Eye Diseases RAMN, Moscow

Article presents review of risk factors, clinic and treatment of non exudative forms of age–related macular degeneration.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – одно из самых распространенных заболеваний глаз, угрожающих значительным снижением зрения, слепотой и инвалидностью [46,50,42]. По данным R. Klein, B. Klein [37], заболевание встречается в 40% случаев среди лиц старше 40 лет, по данным R.S.Williams и соавт. [55] – в 58–100% случаев среди лиц старше 60 лет. ВМД занимает третье место среди причин слепоты во второй половине жизни после глаукомы и диабетической ретинопатии [44], является основной причиной слепоты и инвалидности в США [21], в Англии [2], способствует этому двусторонность процесса. По наблюдениям C.C. Klaver [33], R. Klein [37] оба глаза оказываются пораженными в 60% случаев. Социально–медицинская значимость этой патологии обусловлена быстрой потерей центрального зрения и утратой общей трудоспособности [6]. У лиц работоспособного возраста выход на первичную инвалидность вследствие ВМД наблюдается в 11% случаев, а среди пожилых лиц старше 60 лет – в 28% случаев [10].

В последние годы в связи с увеличением продолжительности жизни, неуклонным ростом атеросклероза и сопутствующей патологии проблема ВМД остается одной из наиболее актуальных.

Этиология и патогенез ВМД

Патогенез ВМД остается до конца не изученным. Помимо главного фактора риска – возраста, существуют дополнительные факторы. К ним относятся генетическая предрасположенность, атеросклероз, артериальная гипертензия, а также курение, воздействие ультрафиолетового излучения, несбалансированное питание.

В настоящее время рассматривают роль наследственных факторов в возникновении этого заболевания. Имеются сведения о клинических проявлениях ВМД в больших семьях, которые отмечаются у нескольких поколений [48]. Ученые определили, что за развитие ВМД могут отвечать 50 генов. Например, мутации гена abca4 приводят к развитию болезни Штаргардта. Пациенты с этой патологией становятся более чувствительными к накоплению липофусцина, в семейном анамнезе у них чаще развивается ВМД.

Изучение генетических аспектов ВМД является новым направлением. Ряд авторов наблюдали строгое соответствие течения заболевания у монозиготных близнецов [35,4]. По мнению J.D. Gass [27], семейный анамнез является важным фактором риска у 20% больных ВМД. Установлено трехкратное возрастание риска развития ВМД, если заболевание встречается у родственников в первом поколении. R. Klein и соавт. [36] описали большую семью, состоящую из 21 человека, у 10 из них имела место «сухая» форма ВМД с такими фенотипическими проявлениями, как массивные друзы и «географическая» атрофия ретинального пигментного эпителия. Высказывают предположение, что появление ВМД связано с вовлечением множества генов и факторов окружающей среды [23,19,16]. В некоторых семьях выявляют доминантный тип наследования [28].

Доказано, что ряд изменений в макулярной области относится к процессам нормального старения: скопление продуктов обмена в клетках пигментного эпителия, изменения коллагеновых соединительнотканных волокон и утолщение мембраны Бруха, возрастные изменения сосудов хориоидеи [38]. Однако остается неясным вопрос о процессах физиологического старения, способствующего развитию ВМД, и о том, является ли заболевание самостоятельной патологией или сопутствующей процессам старения. Кроме того, уровень макулярной пигментации также имеет огромное значение в развитии ВМД. Имеются сведения о том, что макулярный пигмент является единственным антиоксидантом сетчатой оболочки, который работает как активно (нейтрализует действие свободных радикалов), так и пассивно (ограничивает голубой свет, вызывающий фотооксидантное повреждение, активируя фильтр для голубого света на дорецепторном уровне).

В настоящее время установлено, что развитие ВМД связано с атеросклеротическими изменениями сосудов хориокапиллярного слоя глазного яблока [31]. Изменения мембраны Бруха и сосудистой оболочки, сопровождающие развитие этого заболевания, выявлены у 75% больных атеросклерозом. По наблюдениям W.Y. Perry [46], атеросклероз выявляется у 70% больных ВМД. K.Hruby [32] приводит аналогичные данные – 78% пациентов с неэкссудативными формами ВМД страдают атеросклерозом. J.R. Vingerling и cоавт. [54] на основании обследования 104 пациентов с ВМД считают, что атеросклероз играет важную роль в патогенезе этого заболевания.

Доказано, что поражение фиброзно–эластических тканей глаза и мембраны Бруха идентичны характеру атеросклеротического поражения в стенках артерий мышечно–эластического типа. Происходит инфильтрация липидами сосудистой стенки, мембраны Бруха с дальнейшим образованием друз и кальцинозом, формированием субретинальной атеросклеротической бляшки [13]. E.F.Cherney [23] отмечает, что при атеросклерозе риск поражения макулярной области возрастает в 3 раза, а при наличии гипертонической болезни – в 7 раз. Наличие атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии увеличивает риск развития ВМД в 2,5 раза, а в области бифуркации сонных артерий – в 4,7 раза.

Известно, что большое значение в развитии ВМД имеют общие и местные сосудистые заболевания, приводящие к ухудшению кровоснабжения и трофических процессов в оболочках глаза [51]. В.И. Морозов, А.А. Яковлев [9] связывают развитие ВМД с нарушением капиллярного кровообращения в области желтого пятна. Вследствие расстройства кровообращения в капиллярах происходит дегенерация колбочек сетчатки. Нарушение микроциркуляции имеет огромное значение в развитии дистрофического процесса макулярной зоны сетчатой оболочки.

Имеются сообщения об ухудшении кровотока в магистральных артериях головы при ВМД и взаимосвязь изменений регионарной и церебральной гемодинамики при этой патологии. Е.П.Гваришвили [2] был выявлен дефицит кровотока в средней мозговой артерии, Э.С. Абдуллаева [1] регистрировала изменения кровотока в сифоне внутренней сонной артерии и позвоночных артериях при неэкссудативных формах ВМД. В то же время описаны изменения калибра ретинальных сосудов (сужение артерий, расширение вен) при нарушениях мозгового кровообращения [33]. Н.В. Пономарева [12] обнаружила при гипертонической болезни выраженные патологические изменения в соединительнотканных элементах микрососудов хориоидеи, сопровождающиеся повышением их проницаемости.

Вопрос о роли гиперхолестеринемии в патогенезе ВМД остается неясным. С.Ф. Шилкина [17], Т.В. Шлопак [18] у большинства больных ВМД выявили биохимические нарушения, свойственные атеросклерозу: гиперхолестеринемию, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности. Б.Н. Можайцев и соавт. [8] обнаружили, что у больных с ВМД содержание общего холестерина в крови почти такое же, как и у здоровых людей того же возраста, а значения коэффициента прочности связи белка с холестерином у них ниже нормы. Установлено, что повышенное употребление холестерина увеличивает риск развития ВМД в 2 раза [23]. А.И. Тартаковская и соавт. [15] отмечают изменение реологических и коагуляционных свойств крови: повышение содержания фибриногена, уменьшение фибринолитической активности.

Существует связь ВМД с определенными нейрогуморальными нарушениями, а также с изменениями вегетосимпатической активности, приводящими к нарушениям трофики сетчатки. Метаболические сдвиги в активности биогенных аминов реализуются в механизмы дистрофического поражения сетчатки посредством повреждения мембраны Бруха, пигментного эпителия и сосудистой системы глаза на уровне микроциркуляции, что сопровождается изменениями проницаемости гематоретинального барьера, ответственного за транскапиллярный обмен сетчатки.

Значительную роль в патогенезе ВМД отводят фотоповреждению сетчатки [14]. Фототоксичной для сетчатки является коротковолновая часть спектра видимого света, инфракрасные и ультрафиолетовые лучи [11]. Фотохимическое повреждение зависит от длины волны излучения (например, порог поражения сетчатки наиболее низок для коротковолнового синего излучения) [22]. J.M. Tso, C.V. Shin [53] связывают развитие дистрофии сетчатки при воздействии видимого света с нарушением гематоретинального барьера.

В последние годы для описания универсального неспецифического механизма развития целого ряда заболеваний и дисбаланса в системе образования свободных радикалов и антиоксидантной защиты стал применяться термин «окислительный стресс», отражающий преобладание процессов свободнорадикального окисления в организме и развитие различных заболеваний [3]. Развитие окислительного стресса может наблюдаться на уровне клеток, тканей или организма в целом [49].

Чувствительность сетчатки к продуктам «окислительного стресса» и свободным радикалам определяется тремя основными факторами: во–первых, сетчатка постоянно подвергается сочетанному воздействию света и кислорода, что создает идеальные условия для синтеза свободных радикалов; во–вторых, она содержит в большом количестве полиненасыщенные жирные кислоты, которые наиболее чувствительны к окислению; в–третьих, сетчатка, как производное нервной ткани, особенно чувствительна к гипоксии [26].

Э.М. Миронова [7] доказала значение ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в защите сетчатки от «окислительного стресса». РПЭ осуществляет барьерную и транспортную функции, абсорбцию световой энергии, фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов, метаболизм витамина А. От целостности пигментного эпителия во многом зависит сохранение зрительных функций. Исследование пациентов различных возрастных групп показало, что активность супероксиддисмутазы в РПЭ при старении организма практически не изменяется, а активность каталазы снижается весьма значительно и коррелирует с развитием дегенеративных изменений сетчатки при ВМД [40].

Показательным является первичное повреждение клеток РПЭ при развитии ВМД. Предполагают, что при воздействии свободных радикалов пигментные клетки подвергаются апоптозу, нарушается основной защитный механизм от «окислительного стресса» и развитие ВМД заметно ускоряется [7]. С возрастом изменяется состояние меланосом в пигментном эпителии. Это приводит к накоплению продуктов свободнорадикального окисления и уменьшению активности факторов антиоксидантной защиты в меланосомах, что проявляется в дисфункции клеток РПЭ сетчатки [40].

Клиника неэкссудативных форм ВМД

Наиболее распространенной клинической формой ВМД является неэкссудативная или «сухая» форма, встречающаяся в 90% случаев и характеризующаяся медленным прогрессирующим снижением зрения.

Зарубежные офтальмологи используют классификацию Wisconsin (1991, США), согласно которой выделяют следующие клинические формы неэкссудативной ВМД: твердые друзы; мягкие друзы; дегенерация ретинального пигментного эпителия (РПЭ), которая включает в себя гиперпигментацию, гипопигментацию и мелкие очаги атрофии РПЭ; географическая атрофия, представляющая собой обширные зоны гипо– и депигментации с полным отсутствием РПЭ и хориокапилляров [34].

Друзообразование отмечается чаще в макулярной области по сравнению с парамакулярной или перипапиллярной областями [43,29]. Друзы представляют собой желтые проминирующие образования под РПЭ, располагающиеся симметрично в обоих задних полюсах. Они могут быть единичными и множественными, различаться по размеру, форме, степени выстояния и сопутствующим изменениям РПЭ. Границы друз могут быть четкими и нечеткими в зависимости от степени разрушения РПЭ. Вначале заболевания друзы выглядят, как маленькие круглые пятна (светлее окружающего их фона глазного дна), приобретающие со временем ярко желтый цвет [45].

У одних пациентов друзы локализуются в фовеа, у других – окружают фовеальную область. Друзы редко проявляются клинически до 45 лет, они нередко встречаются в возрасте от 45 до 60 лет и являются распространенным симптомом после 60 лет. С возрастом увеличиваются количество и размер друз.

Выделяют два основных типа друз – мягкие и твердые [30]. Твердые друзы – мелкие, круглые, четко отграниченные пятна бело–желтого цвета, сочетаются с локальной дисфункцией РПЭ, обычно бессимптомны, но могут приводить к развитию атрофической ВМД. Мягкие друзы – серо–белые или светло–желтые узелки с нечеткими контурами. В отличие от твердых друз они более крупные и имеют тенденцию к слиянию. Появление мягких друз – признак, предшествующий развитию атрофической или экссудативной ВМД.

По мнению D.A. Newsome [45], ранняя диагностика друз осуществляется при помощи флюоресцентной ангиографии.

Флюоресцеинангиографическая картина зависит от состояния РПЭ и степени развития друз. Гиперфлюоресценция обусловлена двумя факторами: окончатым дефектом вследствие атрофии подлежащего РПЭ и поздним контрастированием. Установлено, что гиперфлюоресцентные друзы являются гидрофильными (низкое содержание липидов) и предрасполагают к развитию субретинальной неоваскуляризации.

Гипофлюоресцирующие друзы – гидрофобные с высоким содержанием липидов, большие и сливные друзы способствуют развитию отслойки РПЭ. Удлинение фазы наполнения хориоидеи может указывать на диффузное истончение мембраны Бруха.

Несмотря на то, что многие пациенты с друзами сохраняют высокую остроту зрения в течение жизни, у значительной части пациентов пожилого возраста развивается ВМД со снижением зрительных функций. Точная роль друз в патогенезе ВМД до сих пор не установлена, поскольку их химический состав бывает различным. Признаки, указывающие на высокий риск потери зрения, включают: крупные мягкие и/или сливные друзы, фокальную гиперпигментацию РПЭ, особенно если на другом глазу уже развилась ВМД [39].

Атрофическая ВМД обусловлена медленно прогрессирующей атрофией фоторецепторов, РПЭ и хориокапилляров, иногда может быть следствием регресса отслойки РПЭ. Проявляется постепенным снижением зрения в течение нескольких месяцев, лет. Обычно поражаются оба глаза, чаще симметрично. В начальной стадии выявляют фокальную гиперпигметацию или атрофию РПЭ с макулярными друзами. В дальнейшем появляются циркулярно или линейно расположенные участки атрофии РПЭ в сочетании с различной потерей хориокапилляров. Зоны атрофии могут быть небольшими по площади (до 1 PD) или распространенными. На участках атрофии пигментного эпителия выделяют разнообразные по форме грубые отложения пигмента, становятся видимыми прилежащие крупные сосуды хориоидеи. Резкое снижение зрения наблюдается при вовлечении в патологический процесс фовеа [47]. При помощи ФАГ диагностируют окончатый дефект, характеризующийся гиперфлюоресценцией из–за отсутствия маскировки фоновой хориоидальной флюоресценции, которая может быть более обширной в отличие от клинических проявлений, если подлежащие хориокапилляры интактны [39].

Медикаментозное лечение неэкссудативных форм ВМД

Принципы медикаментозного лечения ВМД основаны на изучении этиологических факторов и патогенеза ВМД и направлены на улучшение микроциркуляции и обменных процессов [39,4].

Известно, что при неэкссудатиных формах ВМД происходит нарушение гемодинамики в ретинальной и хориоидальной системах, поэтому для улучшения кровоснабжения макулярной области используют препараты, которые обладают сосудорасширяющим действием, избирательно и интенсивно усиливают кровоток, уменьшают проницаемость сосудистой стенки, значительно улучшают микроциркуляцию (тормозят агрегацию тромбоцитов и уменьшают повышенную вязкость крови). Эти препараты способствуют транспорту кислорода к тканям, усиливают поглощение и метаболизм глюкозы путем торможения фосфодиэстеразы и стимуляции аденилатциклазы. Это приводит к повышению концентрации циклического аденозинмонофосфата в тканях сетчатки. Препаратами выбора в данном случае являются фезам, кавинтон, пикамилон, вазобрал, танакан [4]. Для улучшения микроциркуляции и транскапиллярного обмена применяют пентоксифиллин, который тормозит агрегацию тромбоцитов, улучшает реологические свойства крови, подавляет тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.

В терапии неэкссудативных форм ВМД и при высоком риске развития заболевания с целью нормализации обменных процессов в сетчатке рекомендуют проводить курсы антиоксидантной терапии [1,51]. Антиоксиданты способствуют снижению проницаемости капилляров, укреплению сосудистой стенки, стабилизации клеточных мембран. У пациентов с признаками высокого риска развития ВМД (потеря зрения на одном глазу или крупные друзы) антиоксиданты оказывают благоприятное воздействие, снижая риск тяжелой потери зрения на 25%. В настоящее время антиоксиданты рекомендуют в качестве базисной терапии на длительный период [5].

Одним из основных направлений лечения ВМД является применение лекарственных препаратов из растительного сырья, которые содержат биофлавоноиды и антоцианозиды. Наибольшее распространение среди такого рода лекарств в настоящее время получили препараты черники. Флавоноиды укрепляют стенку сосудов, снижают проницаемость биологических барьеров, положительно влияют на репаративные процессы. В плодах черники в очень высокой концентрации содержатся антоцианозиды, обладающие противовоспалительным и антиоксидантным действием, улучшающие реологические свойства крови и снижающие сосудистый тонус. Антоцианозиды регулируют биосинтез коллагена, способствуют восстановлению окисленного родопсина и улучшению трофики сетчатки за счет коррекции микроциркуляции, транскапиллярного обмена и восстановления тканевых механизмов защиты [24]. В настоящее время в клинической практике успешно используют препарат Стрикс (внутрь по 1 таблетке 2 раза в день в течение 1–2 месяцев, курс терапии проводится 2–3 раза в год). Препарат Стрикс производится датской фармацевтической компанией «Ферросан А/С», это – сбалансированный комплекс стандартизированного экстракта черники и бета–каротина. Причем суточная доза препарата Стрикс соответствует 24 мг антоцианозидов – оптимальному количеству, которое необходимо с профилактической и лечебной целью.

В комплексной терапии ВМД также применяют витаминные препараты с микроэлементами цинка и селена. Доказано, что поражение фибро–эластических тканей глаза и мембраны Бруха идентичны характеру атеросклеротического поражения в стенках мышечно–эластических артерий, поэтому необходимо применять противосклеротические препараты.

Лютеинсодержащие препараты являются средством для повышения плотности макулярного пигмента и соответственно – возможности предупредить развитие патологических изменений в центральной зоне сетчатки. Лютеин осуществляет антиоксидантную защиту, выполняет функцию светофильтра, поглощая до 40% коротковолнового синего излучения, таким образом предохраняя пигментный эпителий от светового повреждения [52].

Таким образом, все изложенное выше диктует необходимость дальнейшего изучения этиопатогенеза, клиники ВМД, проведения многоплановых исследований с целью разработки новых лечебно–профилактических мероприятий.

Литература

1. Абдулаева Э.А. Патогенетичкое лечение центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии: Автореф. ДисЕ.канд.мед.наук. – Уфа,2002, 21с.

2. Гваришвили Е.П. Применение метода фармакофизического воздействия при лечении хориоретинальных дистрофий: Автореф. ДисЕ.канд.мед.наук. – Москва, 1999, 25с.

3. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. – М., 2001. – 315c.

4. Киселева Т.Н., Лагутина Ю.М., Кравчук Е.А. Роль вазоактивных препаратов в терапии неэкссудативной возрастной макулярной дегенерации// Рефракционная хирургия и офтальмология. – 2006. – Т. 6, №2. – C.41–45.

5. Кравчук Е.А. роль свободнорадикального окисления в патогенезе заболеваний глаз// Вестник офтальмологии. – 2004. –Т. 120,№5. – С.48–51.

6. Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России.–Материалы VII съезда офтальмологов России. – М., 2000. – С.209–214.

7. Миронова Э.М. Роль пигментного эпителия и взаимодействующих с ним структур в патогенезе глазных заболеваний: Автореф. дис. Е докт. биол. наук. – Москва, 1990. – 32с.

8. Можайцев Б.С., Таратухина И.К., Овечкина О.П. О взаимосвязи активности некоторых ферментов с содержанием микроэлементов и липидов с дистрофией желтого пятна // Вестник офтальмологии. – 1978 – № 2– С. 31–34.

9. Морозов В.И., Яковлев А.А. Фармакотерапия глазных болезней: справочник.–М.: Медицина, 2001. – С.239–241.

10. Мухина М.А., Сотникова Е.В., Кутенова О.М. Социальная значимость и актуальность проблемы лечения макулодистрофии.–Материалы VII съезда офтальмологов России .– М., 2000. – С.220.

11. Островский М.А.,Федорович И.Б. Ретиналь как сенсибилизатор фотоповреждения ретинальсодержащих белков сетчатки глаза // Биофизика. – 1994. – Т.39. – С. 13–25.

12. Пономарева Н.В. Хориоидальное микроциркуляторное русло при общей сосудистой патологии. Морфологические аспекты офтальмологии. – М., 1983. – С.83–85.

13. Cелицкая Т.И. Центральная атеросклеротическая хориоретинопатия. Изд. Томского ун–та, Томск., 1985. – 230с.

14. Старостин А.В., Островский М.А., Федорович И.Б., Львов К.М. ЭПР исследование светоиндуцированной агрегации родопсина в фоторецепторной мембране // Биофизика. – 1987. – Т. 32. – С. 624–627.

15. Тартаковская А.И., Александрова Л.М., Степанянц Е.Р. Состояние свертывающей системы крови и антикоагулянтные препараты в комплексном лечении хориоретинальных дистрофий. – Вестник офтальмологии. – 1977. – №1. – с. 74.

16. Шамшинова А.М. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва.–М.:Медицина, 2001. – С.229–261.

17. Шилкина С.В. Изучение связи дистрофических изменений в сетчатке и некоторых показателей общего состояния организма// Офтальмологич. Журнал. – 1979. Т. 7. – С. 430–433

18. Шлопак Т.В. Особенности липидного обмена у больных атеросклеротической макулодистрофией.– Материалы 5–го Всеросс. съезд офтальмологов. – М.,1982. – с.475–477.

19. Allikmets R., Shroyer N.F., Singh N., et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age–related macular degeneration// Science 1997. – Vol. 277. –P. 1805–1807.

20. Barondes M.J., Pagliarini S., Chisholm I.H. et al. Controlled trial of laser photocoagulation of pigment epithelial detachments in the elderly: 4 year review// Br.J.Opthalmol. – 1992. Vol. 76. – P. 5–7.

21. Berkow J.W., Orth D.H., Kelley J.S. Fluorescein Angiography: Techniques and Interrelation (Monograph N5).– 1991. – P.65–93.

22. Brown R. L.,Snow S.D.,Haley T.L. Movement of gating machinery during the activation of rod cyclic nucleotice–gated channels// Biophis.J. – 1998. Vol. 75. – Vol. 825–833.

23. Cherney E.F. Патогенез сосудистой макулодистрофии// Тез.докл. офтальмологического конгресса «Белые ночи», 28–31 мая 2001г. – С.3–5.

24. Dobreanu M., Mody E. Influence of natural antioxidants on in vitro lipoprotein oxidation. // Rom. J. Intern. Med. – 1997. – Jan–Dec. – 35(1–4). – P. 55–62.

25. Evans J., Wormald K. Is the incident of registrable age–related macular degeneration in increasing?// Br. J. Ophthalmol.– 1996. – Vol. 80,№1. – P.9–14.

26. Floyd R.A., Carney J.M. Free radical damage to protein and DNA: mechanisms involved and relevant observations on brain undergoing oxidative stress // Ann. Neurol. – 1992. – Vol.32 Suppl. – P. 22–27.

27. Gass J.D. Choroidal neovascular membranes their visualization and treatment// Trans.Am.Acad. Ophthal. Otolaryng. – 1973. Vol. 77– P. 310–320.

28. Gorin M.B., Sarneso O.C., Paul T.O., et al. The genetics of age–related maculopathy.–Retina Degeneration: Clinical and Laboratory Applications/ Eds. J.G. Hollifild, R.E. Anderson, M.M. Lavial.– New York:Premium Press, 1993.

29. Hanutsaha P., Guyer D. R., Yannuzzi L.A., et al. Indocyanine–green videoangiography of drusen as a possible predictive of exudative maculopathy//Ophthalmology. – 1998. Vol. 105. – Vol. 1632–1636.

30. Holz F.G., Wolfensberger T.J., Piguet B., et al. Bilateral macular druzen in age–related macular degeneration. Prognosis and risk factors// Ophthalmology. – 1994. Vol. 101. – P. 1522–1528.

31. Housset B. Free radicals and respiratory pathology// C.R. Seances Soc.Biol. Fill.– 1994. Vol. 188. – P. 321–333.

32. Hruby K. Die pehandlung seniler degenerativer maculopathien mit etaretinerfolgsassichten und wirtschaftliche gesishtspunkte// Klin. Mbl. Augenheilk.– 1974. – Vol. 165,№1. – P.68–71.

33. Klaver C.C., Wolts R.S., Vingerling J.R., et al.//Arch. Ophthalmol. 1998. – Vol. 116. – Vol. 653–658.

34. Klein R., Davis M.D., Magli V.L., et al. Wisconsin Age–Related Maculopathy Grading System. Madison: Department of Ophthalmology University of Wisconsin School of Medicine, 1991// Ophthalmology. – 1991. – Vol. 98. – P. 1128–1134.

35. Klein R., Rowland M.L. Radial/ethnic differences in age–related maculopathy//Ophthalmology. – 1995. – Vol. 102. – P. 371–381.

36. Klein R., Klein B.E.K., Jensen S.C., Meuer S.M. The five–year incidence and progression of age–related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study// Ophthalmology. – 1997. – Vol. 104. – P.7–21.

37. Klein R., Klein B.E.K., Lee K.E., et al. Changes in visual acuity in a population over a 10–year period. The Beaver Dam Study// Ophthalmology.– 2001. – Vol. 108. – Vol. 1757–1766.

38. Klein R., Klein B.E.K., et al. The association of Cataract and Cataract Surgery with the long–term incidence of age–related maculopathy//Arch.Ophthalmol. – 2002. – Vol. 102. – P. 1551–1557.

39. Klein R., Klein B.E.K., Tomany S.C., et al. Ten–year incidence and progression of age–related maculopathy// Ophthalmology. – 2002– Vol.109. –P. 1767–1778.

40. Liles M.R., Newsome D.A., Oliver P.D. Antioxidant enzymes in the aging human retinal pigment epithelium // Archives of Ophthalmology. – 1991. – Vol. 109,№ 9. – P. 503–512.

41. Meyers S.M., Greene T., Gutman F.A. A twin study on age–related macular degeneration// Am. J. Ophthalmol. – 1995. –Vol. 120. – P.757–766.

42. Milam A.H., Curcio C.A., Cidaciyan A.V. et al. Dominant late–outset retinal degeneration with regional variation of sub–retinal pigment epithelium deposits, retinal function and photoreceptor degeneration// Ophthalmology. – 2002. Vol. 107. – P. 2256–2266.

43. Mitcheel P., Swith W., Attebo K., Wang J.J. Prevalence of age–related maculopathy in Australia. The Blue Mountains Eye Study// Ophthalmology.– 1995. Vol. 102. – P.1450–1460.

44. Mylan R., Van–NewKirk J. The prevalence of age–related maculopathy//Arch.Ophthalmol.–1988. Vol. 106– P.192–198.

45. Newsome D.A., Swarts M., Leone N.C. et al. Oral Zinc in macular degeneration// Arch. Ophthalmol.– 1988. Vol.106. –P. 192–198.

46. Perry W.Y., Christine A.C. Perypapillary chorioretinal atrophy: Bruch membrane changes and photoreceptor loss. Ophthalmology. 2002; 107: 334–343.

47. Sarks S.H. Ageing and degeneration in the macular region//Brit.J.Ophthalmol.– 1976. – Vol. 60. – P.324–330.

48. Seddom J.M., Ajani U.A., Mitchel B.D. Familial aggregation of age–related maculapathy// Am. J.Ophthalmol. – 1997. Vol.123.– P.199–204.

49. Sies H. Oxidative stress – from basic research to clinical application // Amer. J. Med. – 1991. – Vol. 91, Suppl.3. – P. 31–38.

50. Smith W., Assin K.J., Klein R., et al. Risk factors for age–related macular degeneration. Pooled findings from three continents. Ophthalmology. 2001; 108: 697–704.

51. Snow K.K., Seddom J.M. Do age–related macular degeneration and cardiovascular disease share common antecedents//Ophthal. Epidemiol. 1999. –Vol. 6. – P 125–143.

52. Sommerburg O., Keunen J. E., Bird A. C. et al. Fruits and vegetables that are sourses for lutein and zeaxanthin: the macular pigment in human eyes. // Brit. J. Ophthalmol. – 1998. – Vol. 82. – P. 907–910.

53. Tso O.M., Shin C.V. Experimental macular edema after lens extraction// Invest.Ophthalmol. – 1977. Vol. 16,№5.– P. 381–392.

54. Vingerling J.R., Dielemans I., Hofman A., et al. The prevalence of age–related maculopathy in the Rotterdam Study// Ophthalmology. – 1995.– Vol. 102. – P. 205–210.

55. Williams R.A., Brady B.L., Thomas R.J. The psychosocial impact of macular degeneration. Arch. Ophthalmol. 1998; 116 (4): 514–520.