Опатанол (олопатадин 0,1%) – глазные капли двойного противоаллергического механизма действия

Майчук Ю.Ф.

Opatanol (olopatadine 0.1%) – ophthalmic solution with dual antiallergic actions.

Y.F. Maychuk

Moscow Helmholtz Institute of Ophthalmology

Histamine receptor activition and degranulation of mast cells are main pathogenic mechanism of allergic eye diseases.

Objective of this article – review the currently available literature regarding new topical antiallergic agent – olopatadine hydrochlorid 0,1% ophthalmic solution (Opatanol®, registered in Russia trade name of Alcon Laboratories Inc., USA). Opatanol is indicated for the treatment of the signs and symptoms of allergic conjunctivitis that include itching, redness, tearing, lid swelling conjunctival hyperemia and chemosis.

Relevant research of laboratory animal model, clinical study in the conjunctival antigen challenge model and clinical trials confirmed unique combined dual mechanisms of action – antihistaminic and mast cell stabilizing proterties, with non–perturbation of mast cell membranes. In comparative clinical trials with many antiallergic agents Opatanol demonstrated superior efficacy and greated tolerability.

Медико–социальная значимость глазных аллергозов

Лечение аллергических заболеваний глаз остается серьезной проблемой офтальмологической практики. Это связано прежде всего с широкой распространенностью глазных аллергозов, разнообразием причинных факторов, упорным течением, опасностью нарушения зрения.

Рост заболеваемости аллергией, приобретающий в экономически развитых странах характер эпидемии, послужил основанием к созданию в 2003 г. «Программы профилактики аллергии и бронхиальной астмы» в виде совместного проекта Всемирной организации по аллергии (ВОА) и Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) [46].

В докладе ВОА (2005) подчеркивается, что во всем мире растет заболеваемость аллергией [1]. За последние 40 лет распространенность заболеваний аллергией в западных странах выросла в 2–3 раза. Этот рост совпал с изменением как окружающей среды, так и образа жизни людей.

Если в 2000 г. M.H. Friedlender указывает пораженность населения аллергическими конъюнктивитами (АК) в 15% и называет глазные аллергозы частой проблемой не только в офтальмологии, но и в общей практике [30], то в 2003–2006 гг. пораженность населения АК называется в 20% [25], в 20–21% [19]. По последним данным, от 20% [1, 3] до 30% [18] населения страдают различными аллергическими заболеваниями, опосредованными иммуноглобулином Е (IgE). L. Bielory (2006) считает, что от 30 до 50% населения США страдают той или иной формой аллергии [18].

Вместе с тем среди пациентов с поллинозом АК выявлен у 91,2% [4], при аллергическом рините – 75% [18], а атопический кератоконъюнктивит – у 25% больных с атопическим дерматитом [28]. M.B. Abelson считает, что глазные клинические признаки аллергии присутствуют примерно у 50% больных [7].

В целом следует согласиться с мнением L. Bielory (2006) [18] о недостаточной диагностике (гиподиагностике), а отсюда – недостаточном охвате терапией (гипотерапией) больных глазной аллергией.

Классификация глазных аллергозов

Глазная аллергия включает целую группу заболеваний, имеющих общий патофизиологический механизм (гиперчувствительность), но различные клинические проявления.

Различают следующие наиболее частые клинические формы глазных поражений (внесены небольшие изменения в ранее опубликованную нами классификацию [2, 3]):

– сезонные поллинозные конъюнктивиты;

– лекарственная аллергия;

– весенний кератоконъюнктивит;

– крупнопапиллярный конъюнктивит;

– хронический аллергический конъюнктивит;

– аллергия при сухом кератоконъюнктивите;

– аллергия при ношении контактных линз;

– поражения глаз при системных иммунных заболеваниях;

– аллергические реакции при инфекционных заболеваниях глаз.

Хотя многократно подчеркивается, что как острые, так и хронические аллергические заболевания глаз имеют общий иммунопатогенез [36], главное значение в выборе терапии мы придаем клиническому течению заболевания.

Соответственно, течение заболевания – острое, подострое и хроническое, но учитывается также и причинный фактор [4].

Базисные средства местной противоаллергической терапии

Учитывая центральную роль гистамина и гистаминовых Н1–рецепторов в патогенезе АК, общепризнано, что антагонисты Н1–рецепторов являются препаратами первого выбора. Преимуществами местной терапии аллергических конъюнктивитов по сравнению с применением внутрь являются быстрый терапевтический эффект, так как лекарство попадает непосредственно на пораженную слизистую оболочку, и меньшая вероятность возникновения системных побочных эффектов.

Основную базисную терапию обеспечивают две группы препаратов – глазные капли антигистаминные и тормозящие дегрануляцию тучных клеток.

Антигистаминные глазные капли, дополнительно нередко содержащие сосудосуживающий препарат, оказывают наиболее быстрый эффект. При остром аллергическом конъюнктивите эти препараты блокируют Н1–рецепторы, уменьшают реакцию тканей на гистамин и этим обеспечивают уже в течение нескольких минут противоаллергическое действие: уменьшаются зуд и отек век, слезотечение, гиперемия и отек конъюнктивы. Среди препаратов этой группы наибольшее признание в России получили глазные капли Сперсаллерг, содержащие антазолина гидрохлорид и тетризалина гидрохлорид (Новартис, Швейцария), и созданные в нашей стране глазные капли Полинадим, содержащие дифенгидрамин и нафазолин [5].

Глазные капли, тормозящие дегрануляцию тучных клеток. Наиболее применяемый – Лекролин (Сантэн, Финляндия) – глазные капли, содержащие 2% раствор кромогликата динатрия. Считается, что кромогликат угнетает IgE–зависимые аллергические реакции, препятствуя высвобождению гистамина и других медиаторов тучными клетками. Тем самым предупреждается развитие таких клинических проявлений аллергии, как раздражение глаз, отек, зуд, слезотечение. Лекролин, как и другие кромогликаты, обладает не только лечебным, но и профилактическим эффектом, что составляет главную особенность этих препаратов. В соответствии с механизмом противоаллергического действия терапевтический эффект развивается постепенно, но сохраняется дольше, чем при применении антигистаминных глазных капель.

Лекролин без консерванта в тюбик–капельницах – первые поступившие в Россию глазные капли, не содержащие консерванта, а значит, исключающие аллергическую реакцию на консервант.

Опатанол – противоаллергические глазные капли двойного механизма действия

Опатанол®; – торговое название 0,1% раствора олопатадина гидрохлората, разработанного в виде глазных капель лабораторией Alcon (США) и выпущенного фирмой «с.а. Алкон–Куврер Н.В.», Бельгия. Капли зарегистрированы в России – №ЛС–000661 от 28.08.2005 [6].

Химическое название (z)–11–[(Диметиламино)пропилиден]–6, 11–дигидродибенз(b,e)–оксепин–2–уксусная кислота гидрохлорид [12].

В состав глазных капель входят олопатадин гидрохлорид и вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, натрия хлорид, динатрия фосфат додекагидрат, хлористоводородная кислота концентрированная и/или натрия гидроксид (для доведения рН), вода очищенная.

Фармакологическая группа – противоаллергическое средство. Фармакологическое действие: олопатадин является селективным ингибитором Н1–гистаминовых рецепторов, а также ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Оказывает выраженное противоаллергическое действие. Не оказывает эффекта на a–адренергические, допаминовые, мускариновые типа 1 и 2, а также серотониновые рецепторы.

Исследования фармакокинетики показали, что при местном применении системная абсорбция низкая. Максимальная концентрация (Cmax) олопатадина в плазме крови достигается в течение 2 часов после местного применения и составляет от 0,5 нг/мл и менее до 1,3 нг/мл. Выводится преимущественно почками, 60–70% в неизмененном виде.

Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения показали уникальный двойной механизм действия – антигистаминный эффект и торможение дегрануляции тучных клеток.

Опатанол как антигистаминный препарат

В опытах in vitro и in vivo было показано, что олопатадин является высокоэффективным именно в ингибировании Н1–рецепторов и не оказывает действия на Н2– и Н3–рецепторы [12], что связано с особенностями химической структуры [39]. Было показано, что избирательное воздействие олопатадина на Н1–рецепторы более выражено, чем антигистаминных препаратов, таких как левокабастин, фенирамин, антазолин [43].

Уже первые экспериментальные исследования показали, что олопатадин обладает высокой избирательной эффективностью в отношении Н1–рецепторов, в то же время не оказывает эффекта на a–адренергические, допаминовые, мускариновые и серотониновые рецепторы, что является важным преимуществом по сравнению с другими антиаллергическими препаратами [12, 43].

Исследования олопатадина выявили еще один важный механизм антиаллергического воздействия. В последние годы вызывают все больший интерес конъюнктивальные эпителиальные клетки, как потенциальное место воздействия препаратов. Было выявлено, что эпителиальные клетки способны продуцировать цитокины под различными воздействиями [32] и имеют функциональные Н1–рецепторы [42]. Воздействие гистамина на конъюнктивальные эпителиальные клетки стимулирует продукцию интерлейкинов IL–6 и IL–8, а лечение антагонистами предупреждает эту продукцию [49]. Исследования позволяют предположить, что блокирование гистаминного воздействия на эпителий обеспечивает, в широком плане, определенный противовоспалительный эффект многих антигистаминных препаратов [48,49].

Опатанол как ингибитор высвобождения медиаторов тучных клеток

В эксперименте олопатадин ингибирует высвобождение гистамина, триптазы и провоспалительного цитокина TNF2 из тучных клеток конъюнктивы [47]. Сложный механизм торможения дегрануляции тучных клеток олопатадином не до конца изучен, но считается, что препарат ограничивает миграцию таких клеток, как эозинофины, к месту аллергической реакции [24]. Влияние на конъюнктивальный эпителий приводит к поляризованному подавлению миграции воспалительных клеток. Этот дополнительный противовоспалительный эффект служит обоснованием применения олопатадина в комплексе с кортикостероидами в лечении хронических воспалительных заболеваний, таких как аллергический кератоконъюнктивит и весенний катар [24].

Одной из проблем антигистаминных препаратов является побочное отрицательное влияние на мембраны тучных клеток (лизис). Среди них только олопатадин не имеет отрицательного эффекта на мембраны тучных клеток. В одном из исследований отрицательного воздействия антигистаминных средств на мембраны от самого высокого к наименьшему распределились следующим образом: деслоратадин > клемастин > азеластин = кетотифен > дифенгидрамин > пириламин > эмедастин > эпипастин > олопатадин [20].

Приводится следующее объяснение терапевтическому действию этих препаратов: препараты оказывают клинический эффект путем антигистаминной активности, хотя в то же время они способствуют дегрануляции тучных клеток после первоначальной стабилизации [41].

Олопатадин в клиническом эксперименте

Для оценки антиаллергической эффективности считается идеальной конъюнктивальная модель, вызванная аллергеном (КМВА). Эта модель признана в США наиболее значимой для регистрации новых противоаллергических средств [8]. КМВА представляет собой аллергическую реакцию, которую можно стандартизировать по критериям, включающим зуд, покраснение и отек век, гиперемию и хемоз конъюнктивы. Кроме выраженности клинических признаков, учитывается также время появления и продолжительность аллергической реакции. Эта модель была использована и нами в оценке глазных антиаллергических капель Полинадим, созданных в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца [5].

Именно такая модель с контролем плацебо позволила оценить эффективность, безопасность, оптимальную концентрацию лекарства, начало и продолжительность действия олопатадина. Начало действия олопатадина было отмечено в 5 мин, а продолжительность – в 8 ч. Концентрация олопатадина в 0,1% достоверно подавляет пик аллергической реакции [10]. В другом исследовании в глазах, получавших олопатадин, зуд и гиперемия достоверно уменьшались по сравнению с контрольными глазами [38]. Было отмечено, что через 5 часов достоверно снижается уровень эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, общее число клеток по сравнению с контрольными глазами. Уровень гистамина в слезе также был значительно ниже через 5 часов по сравнению с пробами через 30 минут. Таким образом, олопатадин в этих рандомизированных, плацебо–контролируемых опытах достоверно снижал клинические и морфологические показатели дегрануляции тучных клеток конъюнктивы. Достоверный эффект олопатадина на такие признаки аллергии, как зуд и гиперемия, был подтвержден и в исследованиях в сравнении с другими препаратами: искусственная слеза [10], кеторолак [29], недокрил [22], кетотифен [15], кромолин [33], азеластин [35], латепреднол этабонат [16], эпипастин [35]. Использование этой же модели в наших наблюдениях показало более высокую противоаллергическую эффективность глазных капель Опатанола по сравнению с азеластином.

Опатанол в терапии аллергических конъюнктивитов

Одним из первых клинических наблюдений было сравнительное исследование глазных капель олопатадина и кеторолака 0,5%, нестероидного противовоспалительного препарата, в лечении сезонного АК [29]. Олопатадин достоверно снижал развитие аллергической реакции и хорошо переносился по сравнению с кеторолаком, причем последний усиливал гиперемию (видимо, вследствие раздражающего действия).

В клинических наблюдениях, охватывающих 100 больных АК, применяли два препарата – олопатадин и кетотифен в течение 2–х недель [37]. По признакам комфорта и эффективности 81% больных отдали предпочтение олопатадину.

80 больных с АК были разделены на две группы: в одной применяли олопатадин 0,1%, в другой – кетотифен 0,05% 2 раза в день [13]. Оценка состояния производилась через 30 мин, 48 ч, 7 и 14 дней. Олопатадин оказывал более выраженный терапевтический эффект, действовал быстрее и продолжительнее.

В другой серии исследований, охватывающих 66 больных с сезонным АК [31], применяли кетотифен (0,025%) или олопатадин (0,1%) в течение 3–х недель. Хотя авторы отмечают некоторое преимущество кетотифена в уменьшении зуда век и гиперемии конъюнктивы, толерантность обоих препаратов была одинакова.

Сравнительные исследования олопатадина и кромолина в двух параллельных группах больных (n=185) с сезонным конъюнктивитом показали преимущества олопатадина по признакам отека, гиперемии и толерантности [33]. Причем у детей до 11 лет показатель гиперемии был в 2 раза ниже в группе получавших олопатадин.

Интересные результаты были получены при сравнительном двойном слепом исследовании олопатадина и азеластина в лечении АК (n=111) [44]. Олопатадин был более эффективным, возможно, в связи с нежелательным неспецифическим дегрануляционным воздействием азеластина на клеточные мембраны.

При сравнительном исследовании одна инстилляция олопатадина была более эффективной, чем 57 инстилляций в течение 2–х недель кортикостероида лотепренола по такому показателю, как зуд век (n=50) [16].

Олопатадин был более эффективным в подавлении зуда, гиперемии и хемоза по сравнению с эпинастином (n=53) [35]. По мнению авторов, эпинастин был эквивалентен плацебо по такому показателю, как гиперемиия, возможно, в связи с тем, что начальная стабилизация тучных клеток сменяется дегрануляцией с выходом гистамина. Это подтверждается исследованиями, показавшими, что кетотифен, азеластин, эпинастин вызывают лизис мембран тучных клеток конъюнктивы и эпителиальных клеток роговицы с последующим выходом гистамина [20].

В терапии АК олопатадин был более эффективным, чем левокабастин [36].

В лечении 20 больных (40 глаз) с весенним катаром (средний возраст 26,6 лет) олопатадин применяли дважды в день в течение 2–х месяцев [26]. Отмечено значительное улучшение по всем симптомам болезни: слезотечение, зуд век, гиперемия, ощущение инородного тела, слизистое отделяемое, гиперемия конъюнктивы. Не отмечено эффекта на лимбальные сосочки. Интенсивность бокаловидных клеток в конъюнктиве заметно уменьшилось.

Пациенты с АК при ношении контактных линз отмечали эффективность олопатадина (n=20) и лучшую переносимость по сравнению с плацебо [21]. Капли инстиллировали за 15 мин до введения линз. Причем пациенты, получавшие олопатадин, могли носить линзы на 2,1 часа дольше. Вместе с тем специальные исследования показали, что олопатадин не аккумулируется в контактных линзах [27].

Известно, что местная противоаллергическая терапия АК более эффективна, чем системное применение антигистаминных средств [2]. Также и местное применение олопатадина при АК оказалось более эффективным, чем системное применение лоратадина, но еще более повышается при совместной комплексной терапии [11,12]. В другом исследовании при сезонном конъюнктивите (n=94) добавление олопатадина местно к лоратадину внутрь повышало эффективность лечения и улучшало качество жизни [34]. Вместе с тем системное применение лоратадина, как и других антигистаминных препаратов, приводит к синдрому «сухого глаза», что ухудшает течение аллергического воспаления [40, 45].

В лечении АК у детей (средний возраст от 7,2 до 8,8 лет) были применены олопатадин (0,1%) кромолин (2%) или левобастин (0,05%). Все эти три препарата хорошо переносились, но олопатадин оказался более эффективным (р<0,05) [17,23].

При сезонном конъюнктивите у детей (n=50) в возрасте от 4 до 11 лет олопатадин был более эффективен, чем кромогликин или левокабастин, и хорошо переносился при инстилляции 2 раза в день в течение 6 недель [23].

Было показано, что сама по себе инстилляция олопатадина в глаза при риноконъюнктивитах оказывает терапевтический эффект не только на течение конъюнктивита, но и ринита (n=131) [34]. Этот эффект связывают с попаданием препарата из конъюнктивального мешка в нос через слезоносовую систему.

В других исследованиях дополнительное применение олопатадина местно к антигистаминному препарату в виде спрея в нос или системно значительно повышало эффективность лечения риноконъюнктивита (n=200) и улучшало качество жизни пациентов [14].

Заключение

Многочисленные преклинические и клинические исследования показали, что олопатадин, поступивший в офтальмологическую практику под названием Опатанол, капли глазные (Alcon), является препаратом с двойным механизмом действия: антигистаминным и стабилизирующим тучные клетки конъюнктивы. Таким образом, Опатанол объединяет два главных направления базисной терапии аллергических заболеваний глаз: селективно блокирует Н1–гистаминные рецепторы и ингибирует высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления из конъюнктивальных тучных клеток.

Клинические исследования показали более высокую эффективность Опатанола в лечении аллергических конъюнктивитов по сравнению с препаратами антигистаминного действия, стабилизаторами мембран тучных клеток и нестероидными противовоспалительными средствами.

Глазные капли Опатанол хорошо переносятся, могут применяться длительное время (до 4 месяцев при сезонных конъюнктивитах) и разрешены для использования в детской практике (от 3 лет и старше).

Таким образом, в офтальмологическую практику вошел новый противоаллергический препарат двойного механизма действия. Вместе с тем дальнейшие клинические наблюдения могут показать преимущественное место применения Опатанола при различных клинических формах аллергических заболеваний глаз.

Статья принята в печать 14 декабря 2006 г.

Литература

1. Johansson S.G.O., Haahtela T.// Аллергия и иммунология. – 2005. – N1. – C. 81–91.

2. Майчук Ю.Ф. //Вестник офтальмологии. – 2000. – №5. – С.10–14.

3. Майчук Ю.Ф. // Клин. офтальмол. – 2002. – №1. – С. 6–9.

4. Майчук Ю.Ф. // Лечащий врач. – 2006. – №8. – С. 61–64.

5. Майчук Ю.Ф., Поздняков В.И., Позднякова В.В., Якушина Л.Н. // Вестник офтальмологии. – 2006. – №5. – С. 35–38.

6. Опатанол// Инструкция по применению, «с.а. Алкон–Куврер н.в.», Бельгия. – 2005.

7. Abelson M.B. Allergic diseases of the eye. W.B. Saunders Co., Philadelphia. 2001.

8. Abelson M.B., Chambers W.A., Smith L.M.//Arch. Ophthalmol. – 1990/ – v.108. – P84–88.

9. Abelson M.B., Pratt S., Mussoline J.F., et al. Clin. Ther. – 2003. – v.25. – P.2070–2084.

10. Abelson M.B., Spitalny L.//Am. J. Ophthalmol. 1998. – v.125. – P.797–804.

11. Abelson M.B., Welch D.L. // Acta. Ophthalmol. Scand. Suppl. 2000. – №230. – Р.60–63.

12. Sharif N.A., Xu S.X., Yanni J. M.//J. Ocular Pharmacol. and Ther. – 1996. – N4. – P. 401–407.

13. Aguilar A.J. //Acta Ophthalmol. Scand. Suppl. 2000. – N230. – P.52–55.

14. Berger W.E., Beck M., Kimura S. et al.//Ann. All Asth. Immunol. – 2005. – P.95.

15. Bergy G.J., Spangler D.L., Bensch G., et al.//Clin. Ther. – 2000. – v.22. – P.826–833.

16. Berdy G.J., Stoppel J.O., Epstein A.B.//Clin. Ther. – 2002. – v.24. – P.918–929.

17. Bertin D., Fedrigo A., Canno–Parra J.//Ophthalm. Res. – 2001. – v.33 (suppl. 1).

18. Billory L.// Med. Clin. N. Am. – 2006. – v.90. – P.129–148.

19. Bogacka E. // Pol. Merkuriusz Lec. – 2003. – 84. – P.714–715.

20. Brockman H.L., Momsen M.M., Knudtston J.R., et al.//Ocular Immunol. Inflamm. – 2003. – v.2. – P.247–268.

21. Brodsky M., Berger W.E., Butrus S., et al.//Eye Contact Lens. – 2003. – v29. – P.113–116.

22. Butrus S., Greiner J.V., Discepola M., et al.//Clin. Ther. – 2000. – v.22. – P.1462–1472.

23. Ciprandi G., Turner D., Cross R.D. et al. //Cur. Ther. Res. – 2004. – v.65. – №2. – P.186–199.

24. Cook E.B., Stahl J.L., Barney N.P., et al.//Ann Allergy Asthma Immunol. – 2001. – v.87. – P.424–9.

25. Cornea and external eye disease. Ed. T. Reinhard, F. Larkin. Springer. – 2006. – 229P.

26. Corum I., Yeniad B., Bilgin L.K. et al.//J. Ocular Pharm. Therap. – 2005. – v.21. – №5. – P.400–405.

27. Dassanayake N.L., Carey T.C., Owen G.R.//Acta. Ophthalmil. Scand. – 2000. – v.78. – P.16–17.

28. Davas R.G. // Chemical Immunology and Allergy. Ed. Johannes Ring et al. Carger. – 2006. – P. 110–120.

29. Deschenes J., Discepola M., Abelson M.B.//Acta Ophthalmol. Scand. Suppl. – 1999. – №228. – P.47–52.

30. Friendlander M.N.//In: Current ocular therapy. Ed. F.T. Frannfeder, F.H. Roy, J.W.B. Randall. Saunders Comp. – 2000. – 323P.

31. Ganz M., Koll E., Detjen P. et al.// Advanced in Therapy. – 2003. – v.20. – №2. – P.79–91.

32. Hingorani M., Calder V., Buckley R.J., et al.//Exp. Eye Res. – 1998. – v.67. – P.491–500.

33. Katelaris C.H., Ciprandi G., Missotten L., et al.//Clin. Ther. – 2002. – v.24. – P.1561–1575.

34. Lanier B.Q., Gross R.D., Marks B.B. et al.//Ann. Allergy, Asthma, Immunology. – 2001. – v.86. – P.641–648.

35. Lanier B.Q., Finegold I., D’Arienzo P., et al.//Curr. Med. Res. Opinion. – 2004. – v.20. – P.1227–1233.

36. Leonardi A.//Emerging drugs. – 2005. – v.10. – №3. – P.505–520.

37. Leonardi A., Zafirakis P.//Curr. Med. Res. Opinion. – 2004. – v.20. – P.1167–1173.

38. Leonardi A.A., Abelson M.B.//Clin. Ther. – 2003. – v.25. – P.2539–52.

39. Nonaka H., Otaki S., Jhshima E., et al.//Eur. J. Pharmacol. – 1998. – v.345. – P.111–117.

40. Ousler G.W., Wilcox K.A., Gupta G., et al.//Ann. All Asth. Immunol. – 2004. – v.93. – P.460–464.

41. Rosen–Wasser L.J., O’Brien T., Weyne J.//Current medical research and opinion. – 2005. – v.21. – №9. – P.1377–1387.

42. Sharif N.A., Xu S.X., Magnino P.E., et al.// Exp. Eye Res. – 1996. – v.63. – P.169–178.

43. Sharif N.A., Xu S.X., Miller S.T., et al.//J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1996. – v.278. – P.1252–1261.

44. Sprangler D.L., Bensch G., Berdy G.J.// Clin. Ther. – 2001. – v.23. – P.1272–1280.

45. Welch D., Ousler G.W., Nally L.A., et al.//Adv. Exp. Med. Biol. – 2002. –№506. – P.1051–1055.

46. World Health Organization. Prevention of allergy and allergic astma. WHO. Geneva. WHO/NMH/MNC/CRA/03.2.2003.

47. Yanni J.M., Gamache D.A., Spellman J.M. et al.//Ann Allergy Asthma Immunol. – 1997. – v.79. – P.541–545.

48. Yanni J.M., Weimer L.K., Sharif N.A., et al.//Arch Ophthalmol. –1999. –v.117. – P.643–647.

49. Yanni J.M., Sharif N.A., Gamache D.A., et al.//Acta Ophthalmol. Scand. –1999. – v.77. – P.33–37.