Нежелательные явления гипотензивной терапии глаукомы

Егоров Е.А.

Undesirable effects of hypotensive treatment

E.A. Egorov

Russian State Medical University

Literary review is devoted to topical hypotensive drugs which are used for treatment of glaucoma. Author gives the analysis of their clinical effect, advantages and disadvantages, recommended treatment regimen.

Проведенные в последние годы международные мультицентровые исследования показали, что медикаментозная терапия является эффективной и достаточно безопасной для контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у больных глаукомой [1].

Эффективность и безопасность применяемых препаратов – это наиболее важный аспект, так как глаукома относится к хроническим заболеваниям, требующим длительного и постоянного лечения [2]. Выбор терапии зависит от формы глаукомы, анамнеза больного, сопутствующих заболеваний и наличия побочных эффектов у препаратов, применяемых для лечения глаукомы. Также нужно учитывать особенности механизма действия, состав глазных капель и их фармакодинамику. Препараты, применяемые наружно для лечения глазных болезней, могут вызывать не только местные, но и системные побочные реакции в результате абсорбции в кровяное русло. Последние наиболее опасны, так как больные глаукомой – это в основном пожилые люди, имеющие сопутствующие заболевания и в связи с этим принимающие другие лекарственные препараты [3].

Безопасность и переносимость местных лекарственных средств для лечения глаукомы играют важную роль в соблюдении пациентами рекомендаций врача и режима применения глазных капель (в иностранной литературе термин «compliance»). «Compliance» – важный фактор в сохранении зрительных функций у больных глаукомой [1,4].

Возможные пути решения проблемы

Сегодня зарегистрированы и разрешены к применению в Российской Федерации 4 различные по механизму действия группы препаратов для лечения глаукомы: холиномиметики, симпатотропные (адреномиметики, a– и b–адреноблокаторы), ингибиторы карбоангидразы и аналоги простагландинов.

Пилокарпин – это препарат для лечения глаукомы, кото­рый применяется около 130 лет (с 1875 года). Пилокарпин улучшает отток водянистой влаги за счет стимуляции сокращения цилиарной мышцы и последующего натяжения трабекулы, результатом чего является расширение межтрабекулярных щелей и снижение сопротивления по переднему пути оттока.

Несмотря на свою эффективность пилокарпин обладает существенными побочными реакциями.

Миоз может приносить дискомфорт пациенту при переходе из света в темноту. Кроме того, иммобилизация радужки может способствовать развитию миотического иридоциклита.

Длительное сокращение цилиарной мышцы приводит к нежелательному напряжению аккомодации (глаз видит четко только на близком расстоянии от объекта). Это особенно беспокоит молодых пациентов с активно работающей аккомодацией. Также сокращение цилиарной мышцы приводит к возникновению головных болей и болей в надбровной области. На фоне применения миотиков повышается проницаемость гематоофтальмического барьера. Поэтому у больных глаукомой, получающих миотики, может наблюдаться усиление воспалительной реакции после хирургического вмешательства. Чтобы избежать этого, необходимо прекратить использование миотиков не менее чем за 72 часа до операции.

Так как пилокарпин обладает м–холино­миметическим действием, то при системном действии он может вызвать:

– бронхоспазм, поэтому его с осторожностью нужно применять у пациентов с бронхиальной астмой, так как в некоторых случаях он может спровоцировать ее приступ;

– диарею и спастические боли в кишечнике, за счет повышения тонуса и сократительной активности мышц желудочно–ки­шечного тракта и увеличения секреции желез пищеварительного тракта [5,6].

Появление глазных капель b–адрено­блокаторов в конце 70–х годов было революцией в лечении глаукомы. Механизм их действия связан с блокадой b–адрено­рецепторов цилиарного тела, в результате уменьшается симпатическая стимуляция цилиарного тела, и снижается продукция водянистой влаги.

Поначалу казалось, что появились глазные капли с минимальным числом местных и системных побочных реакций. В последние 20 лет b–адреноблокаторы стали самыми популярными лекарственными средствами в терапии глаукомы и по праву считались препаратами первого выбора. Однако выявленные позже нежелательные явления местного и общего характера заставили усомниться в том, что данные глазные капли действительно являются первым и единственным выбором в лечении глаукомы.

Местные побочные реакции при при­менении b–бло­каторов встречаются от­но­сительно редко, однако существенные сис­темные нежелательные явления довольно распространены.

Со стороны органа зрения наиболее частыми побочными реакциями являются чувство раздражения и жжения, затуманивание зрения, транзиторная миопия, ощущение инородного тела, фотофобия, зуд, а также возможно развитие макулярного отека. Может наблюдаться снижение чувствительности роговицы, что связано с мембрано–ста­билизирующими свойствами адреноблокаторов [7–9].

Около 80% от количества закапанных глазных капель проходят через слезно–носовой канал в слизистую оболочку носа и его микрососуды. 80% одной капли объемом 50 мкл 0,5% раствора содержит 200 мкг действующего вещества. Учитывая, что глазные капли обычно применяются в оба глаза 2 раза в день, можно предположить, что это количество препарата в отдельных случаях будет способствовать развитию серьезных системных побочных реакций [10].

Местно применяемый тимолола малеат избегает первичного метаболизма в печени. Это повышает риск развития системных побочных реакций в связи с высокими концентрациями неметаболизированного препарата в плазме крови [9,11]. В результате системной абсорбции концентрация тимолол малеата в сыворотке крови достигает таких значений, что может наблюдаться снижение ВГД во втором, нелеченом глазу [9, 12].

Многие системные побочные реакции развиваются только после кумуляции определенного количества препарата. Они могут не проявляться в течение многих месяцев и лет после начала терапии. Поэтому требуется тщательный мониторинг даже тех больных, у которых изначально не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с применением b–блокаторов [10,13].

Обострение астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, связанных с бронхоспазмом, – это широко известные побочные реакции использования глазных капель тимолола малеата, неселективного b–адрено­бло­катора. Поэтому данный препарат противопоказан больным астмой, эмфиземой легких и хроническим бронхитом. В меньшей степени это относится к селективному b–адреноблокатору бетаксололу [3,14–16]. До сих пор ведутся споры вокруг того, что длительное применение неселективных b–блокаторов может привести к снижению легочных функций и к субклиническому увеличению реактивности бронхов даже у больных, у которых нет астмы в анамнезе или других обструктивных заболеваний легких. Это не полностью обратимый эффект даже после отмены препарата. Поэтому теоретически неселективные b–блокаторы нельзя назначать больным глаукомой, которые много курят [17–19].

Брадикардия – другое возможное побочное действие применения b–блокаторов, связанное с их влиянием на сердечную проводимость. Они также могут усиливать ночную артериальную гипотонию. Как показали зарубежные и российские исследования, бетаксолол не влияет на частоту сердечных сокращений, как исходную, так и после физической нагрузки [9,20].

Большинство неселективных b–адреноблокаторов обла­дают потенциальным свойством повышать уровень холестерина в крови, что может увеличить риск развития заболевания коронарных сосудов [10,13,21].

Что касается ЦНС, то b–блокаторы после длительного применения у больных глаукомой могут вызвать состояние депрессии [10,13,22]. Это связано с блокадой передачи нервных импульсов в ЦНС и снижением концентрации катехоламинов и серотонина. Данные изменения также приводят к эмоциональной лабильности, появлению чувства страха, развитию усталости, нарушению ориентации в пространстве, сна и сексуальным расстройствам [9].

У бетаксолола меньше побочных эффектов со стороны ЦНС. Он в меньшей степени способен индуцировать депрессию, чем тимолол [9]. В предварительном исследовании Линча и соавторов [23] 18 пациентов с симптомами со стороны ЦНС, возникшими при лечении тимололом, были переведены на бетаксолол. При этом у 16 из 18 пациентов было отмечено уменьшение симптоматики. Мень­шее сродство бетаксолола к серотониновым рецепторам снижает частоту побочных реакций со стороны ЦНС [23].

b–адреноблокаторы следует с осторожностью назначать больным со склонностью к гипогликемии, т.к. эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии (возбуждение, сердцебиение) [6], а также симптомы гипертиреоидизма (например: тахикардию). У пациентов с подозрением на тиреотоксикоз не следует резко отменять b–адрено­блокаторы, т.к. это может вызвать усиление симптомов.

Тимолол и бетаксолол нельзя назначать беременным женщинам и кормящим матерям, так как они проникают в грудное молоко [10,13].

Ингибиторы карбоангидразы

Системные ингибиторы КА (а именно ацетозоламид) начали применяться для лечения глаукомы в середине 50–х годов. Они обладают значительным гипотензивным действием. В процессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбоната активно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментных клеток отростков цилиарного тела, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленный активным транспортом ионов Na+. Ингибиторы КА блокируют образование угольной кислоты, в результате чего уменьшается продукция HCO3–. В отсутствие достаточного количества ионов HCO3– увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижение секреции водянистой влаги [5].

Но из–за большого количества серьезных системных побочных реакций применение их ограничено. Ингибируя фермент карбоангидразу, они изменяют уровень электролитов (гипокалиемия) и нарушают кислотно–щелочной баланс (метаболический ацидоз). Это приводит к развитию следующих системных побочных реакций [2]:

– лихорадка;

– нарушения слуха;

– парестезии;

– со стороны ЦНС: атаксия, головная боль, слабость, головокружение, судороги, спутанность сознания;

– со стороны кожи: аллергические реакции, фотосенсибилизация, синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла;

– со стороны эндокринной системы: гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз, замедление роста (дети), гипогликемия, гипергликемия;

– со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, снижение аппетита, извращение вкуса, понос;

– со стороны почек: кристаллурия, гематурия, глюкозурия, полиурия, почечная недостаточность;

– со стороны система кроветворения: агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура;

– со стороны печени: холестаз, фульминантный печеночный некроз, печеночная недостаточность.

Все эти побочные реакции привели к созданию местных ингибиторов КА для лечения глаукомы, которые уступают по своему гипотензивному действию системным. Однако у них значительно меньше нежелательных явлений общего характера, которые проявляются крайне редко. До сих пор не установлена прямая связь между применением местных ингибиторов КА и развитием тех или иных побочных реакций.

Развитие апластической анемии и синдрома Сти­вена–Джонсона – теоретически возможный фактор риска даже при применении местных ингибиторов КА, так как они являются сульфаниламидными препаратами. Но до сих пор не описано ни одного случая [4,10,12,24].

Аналоги простагландинов

В настоящее время на первый план лечения глаукомы вышли аналоги простагландинов: латанопрост, травопрост. В первую очередь это связано с их значительным гипотензивным эффектом, в основе которого лежит увеличение оттока водянистой влаги. Данный эффект достигается при использовании препаратов в минимальных концентрациях, что, естественно, уменьшает количество возможных системных побочных реакций.

При применении простагландинов наиболее частой побочной реакцией со стороны органа зрения является конъюнктивальная гиперемия. Частота развития гиперемии при использовании различных аналогов простагландинов в исследованиях варьирует от 5% до 68%. Данная конъюнктивальная гиперемия развивается в результате расширения сосудов глаза и никак не связана с воспалительной реакцией. Нет случаев, подтверждающих, что конъюнктивальная гиперемия вредна для зрения, это только косметический эффект [2]. Исследования показали, что 9 из 10 пациентов продолжают терапию аналогами простагландинов, если она эффективна, несмотря на гиперемию [25]. Также со стороны органа зрения при применении простагландинов могут наблюдаться раздражение, жжение, чувство инородного тела, зуд, потемнение и усиление роста ресниц (обратимый эффект), пигментация нижнего века, эпителиальная кератопатия, изменение цвета радужки [4,10,26,27,28]. Аллер­гические реакции встречаются в 1% случаев при терапии глаукомы аналогами простагландинов [29,30].

Утолщение, рост и увеличение количества ресниц, возможно, связано со способностью аналогов простагландинов индуцировать рост и гипертрофию «спящих» волосяных фолликул [31,32]. Аналоги простагландинов также индуцируют синтез меланина в меланоцитах стромы радужки, что приводит к необратимому изменению цвета глаз; чаще это встречается у людей с неравномерным цветом радужки: зелено–коричневые или голубо–серо–ко­ричневые глаза [10]. Данное побочное действие проявляется уже через 18–24 недель после начала терапии аналогами простагландинов [33]. Это местная побочная реакция наиболее характерна для латанопроста (16%), и менее выражена у травопроста (3%) [2].

Также аналоги простагландинов могут вызывать возникновение или обострение кератита, вызванного вирусом простого герпеса [35,36]. В литературе есть единичные сообщения о том, что на фоне применения латанопроста отмечалось обострение переднего увеита [37] и развитие макулярного отека у больных с афакией или артифакией с наличием дефекта капсулы хрусталика [2].

Системные побочные реакции, связанные с применением аналогов простагландинов, встречаются очень редко и чаще всего незначительные. К ним относятся мигрень, суставная и мышечная боль, гриппоподобные симптомы, одышка, астма.

Начиная со второго триместра беременности, латанопрост и травопрост нельзя назначать беременным женщинам, так как применение простагландинов может стимулировать родовой процесс [2].

Заключение

Все эффективно действующие гипотензивные препараты для лечения глаукомы обладают теми или иными нежелательными явлениями. Очень часто пациенты не ассоциируют развитие тех или иных системных побочных реакций с применением глазных капель. Поэтому врач должен четко представлять себе, какое нежелательное действие имеет тот или иной препарат для лечения глазных болезней. Пациенты обязательно должны быть проинформированы о своем недуге, лекарственном препарате, которые они должны применять, и возможных побочных реакциях, которые могут возникнуть в результате лечения.

Цель лечения глаукомы – сохранение зрительных функций – должна быть достигнута использованием наиболее эффективных и безопасных препаратов, обладающих минимальным режимом дозирования [10].

На сегодняшний день препаратами первого выбора являются аналоги простагландинов (латанопрост, травопрост) которые обладают высокой гипотензивной эффективностью, малым числом системных побочных реакций, удобным режимом дозирования. Как показали последние исследования, больные, которые лечатся травопростом 0,004%, более длительно находятся на терапии этим препаратом по сравнению с латанопростом 0,005% и более тщательно соблюдают режим дозирования [40]. Кроме того, процент больных, отказавшихся от терапии травопростом 0,004%, в 2 раза меньше по сравнению с числом больных, отказавшихся от терапии латанопростом 0,005%, из–за побочных реакций, отсутствия эффекта и других причин [39]. В российских исследованиях процент больных, отказавшихся от терапии травопростом 0,004%, очень незначительный (<1%) [41].

Литература

1. Schwartz G.F.//Curr Opin Ophthalmol, 2005; 16: 114–21

2. Detry–Morel D.//Bull Soc. Belge Ophtalmol., 2006; 299: 27–40

3. Valuck R.J. et al//Pharmacoepidemiol Drug Safe. 2001; 10: 511–516

4. European Glaucoma Society – Terminology & Guidelines for Glaucoma (European Guidelines). Glaucoma Society. 2nd ed. Savona Italy: Editrice DOGMA, 2003; 3: 3–26

5. Фламмер Дж.//Глаукома, World Wide Printing 2003; 5–416

6. Егоров Е. А. и соавт.//Офтальмофармакология, Москва Изд. Дом «Геотар–Мед» 2004; 202

7. Minish T., Herd A.//J Emerg Med. 2002; 22: 247–249

8. Neelakantan A., et al//J Glaucoma 2004; 13: 130–136

9. Yarangymeli A., Kural G.//Expert Opinion, 2004: 5(5); 1071–1081

10. Rockwood J.E. – Medical Managment of Glaucoma. In: “Clinical Guide to Glaucoma management”. In Higginbotham E.J., Lee D.A. Butterwort & Heinemann Elsevier Inc. 2004; 7: 107–122

11. Edeki T.I. et al// J Am Med assoc 1995; 274: 1611–1613

12. Gerber S.L., Cantor L.B. – Systemic side effects & interactions of glaucoma medications. In: “Clinical Guide to Glaucoma management” Eds Higginbotham E.J., Lee D.A. Butterworth & Heinemann Elsevier Inc. 2004; 8: 123–145.

13. Stumper R.L. et al//Surv Ophthalmol 2002; 47: 63–73

14. Huerta C., et al// Drug Saf. 2001; 10: 157–163

15. Kirwan J.F., et al//BMJ 2002; 325: 1396–1397

16. Kirwan J.F. et al//Br J Ophthalmol 2004; 88: 196–198

17. Gandolfi S.A. et al//Arch Ophthalmol 2005; 123: 35–38

18. Snape J.P. et al//Nurs Stand. 2000; 15: 35–38

19. Stewart W.C. et al//J Glaucoma 2002; 47: 63–73

20. Ставицкая Т.В. и соавт.//Клиническая офтальмология 2004; 5 (2); 59–60

21. Khamar M.B. et al//J Indian Med Assoc. 2002; 100: 620–621.

22. Schweitzer I. et al//Austr & New Zealand J of Psych. 2001; 35:569–571

23. Lynch M.G. et al//Arch Ophthalmol, 1988; 106(7):908–911

24. Detry–Morel D.//Bull Soc. Belge Ophtalmol., 1998; 267: 157–166

25. Rollins JN // Presented at ARVO, April 2004

26. Herndon L.W. et al//Am J Ophthalmol. 2003; 135:713–715

27. Osborne S.A. et al// Eye 2005; 19: 129–137

28. Perry C.V. et al//Drugs Aging 2003; 20: 557–560

29. Guenoun J. M. et al//IOVS 2005; 46: 2444–2450

30. Jerstad K.M. et al//Am J Contact Derm 2002; 13: 29–41

31. Bearden W. et al// Ophthal Plast Reconstr Surg 2004; 20: 320–322

32. O’Toole L. et al// Eur J Ophthalmol 2001; 11: 377–379

33. Alm A. et al// Arch Ophthalmol. 2004; 122: 957–965

34. Browning D.J. et al//Am J Ophthalmol 2003; 135: 419–421

35. Deal T. et al.// Cornea 2004; 23: 125–128

36. Gibran S.K. et al.//Eye 2004; 18: 1270

37. Kumarasamy M. Desai S.P.//BMj 2004; 329:205

38. Wilensky J., et al. // Am J Ophthal 2006; 141: S28–33

39. Holmstrom et al.//Current medical research & opinion 2005:11;1875–1883

40. Wilensky J., et al. // Am J Ophthal 2006; 141: S28–33

41. Егоров Е.А. и соавт. // Клиническая офтальмология 2005; 6(3): 118–123

Статья принята в печать 16 августа 2007 г.