Офтальмологические фторхинолоны в лечении и профилактике глазных инфекций

Астахов С.Ю., Вохмяков А.В.

Ophthalmologic fluoroquinolones in treatment and prevention of ophthalmic infections (review of the literature)

S.Yu. Astakhov, A.V. Vokhmyakov

Ophthalmology department of St.–Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov

The authors give the review of pharmacological and microbiological properties of fluoroquinolones usually used in ophthalmology as eye drops and analyze some results of in vitro and in vivo comparative studies of these medicines (related to solubility; concentration in tear film and aqueous humour; toxicity; spectrum of activity; resistance rates; clinical efficacy in treatment of bacterial conjunctivitis and in prophylaxis of endophthalmitis following eye surgery).

Фторхинолоны – антибактериальные препараты, известные в офтальмологии с начала 1990–х годов, доказав свою эффективность в лечении и профилактике глазных инфекций, постоянно совершенствуются. В ближайшее время будут доступны препараты так называемого четвертого поколения [24]. А первым пред­ставителем антибиотиков хинолонового ряда являлась налидиксовая кислота (1,8 нафтиридин), которая была синтезирована Sterling Winthrop Laboratories в 1962 году и использовалась для лечения малярии [25]. Фтор­хи­нолоны отличаются от налидиксовой кислоты, как следует из названия, наличием фтора в молекуле. В ре­зультате различных мо­ди­фикаций были разработаны препараты широкого спектра действия, эффективные как против грамотри­ца­тель­ных, так и против грамположи­тель­ных бактерий. Выде­ля­ют монофторированные (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин) и дифторированные (ломефлоксацин) фторхинолоны [1,2].

Мишенью фторхинолонов являются бактериальные ферменты ДНК–гираза – тетрамер, состоящий из двух А и двух В полипептидных субъединиц, и топоизомераза IV – тетрамер, состоящий из двух С и двух Е субъединиц. Эти ферменты отвечают за репликацию, генетическую рекомбинацию и восстановление ДНК. Фторхинолоны блокируют данные ферменты и таким образом нарушают воспроизводство бактериальной ДНК [13,33]. У грамотри­ца­тельных бактерий, таких как Ps. aeruginosa, E. coli и N. gonorrhoeae первой мишенью является ДНК–гираза, второй – топоизомераза IV, а у грамположительных, таких как S. aureus и S. pneumoniae – первой мишенью является топоизомераза IV, второй – ДНК–гираза [34].

Фторхинолоны, предшествующие левофлоксацину, имеют низкое сродство к топоизомеразе IV. Возможно, этим объясняется недостаточная активность ципрофлоксацина и офлоксацина в отношении стафилококков и стрептококков и относительно быстрый рост резистентности к ним [3,5,17,19].

Фторхинолоны не только убивают бактерии, но и ингибируют их рост в течение 2–6 часов после воздействия. Этот весьма полезный эффект называют постантибиотическим [28].

Для местного лечения и профилактики различных глазных инфекционных заболеваний фторхинолоны могут быть использованы в виде глазной мази (Ciplox®, Cipla Ltd.; Floxal®, Baush & Lomb), но чаще применяются в виде глазных капель, содержащих в качестве активного вещества: ципрофлоксацин (Cipromed®, Promed Exp.; Ciloxan®, Alcon; Ciprolet®, Dr. Reddy’s Lab.), офлоксацин (Floxal®, Baush&Lomb; Uniflox®, Unimed Pharma; Ocuflox®, Allergan; Tarivid®, Santen Pharmaceutical Co.), норфлоксацин (Chibroxin®, MSD B.V.; Normax®, IPCA Lab.; Norflox®, Cipla), ломефлоксацин (Okacin®, Novartis Ophth.), гатифлоксацин (Zymar®, Allergan), моксифлоксацин (Vigamox®, Alcon) и левофлоксацин (Oftaquix®, Santen Oy), относящийся к фторхинолонам третьего поколения.

Левофлоксацин является левовращающим изомером рацемата офлоксацина. Антибактериальной активностью офлоксацин обязан прежде всего своему L–изомеру [16,29], который обладает большим сродством к бактериальному комплексу ДНК–ДНКгираза и ингибирует синтез бактериальной ДНК [15].

Гибель бактерий, как результат воздействия фторхинолонов, напрямую зависит от концентрации препарата. Чем выше концентрация – тем быстрее гибнут микроорганизмы [30]. Левофлоксацин обладает очень высокой растворимостью в воде при нейтральном уровне рН (в 10 раз большей, чем офлоксацин и в 400 раз большей, чем ци­про­флок­сацин) [27,36] и может изготавливаться в более высоких концентрациях, чем другие фторхинолоны. В сравнительных исследованиях инстилляции глазных капель левофлоксацина обеспечивали создание большей концентрации активного фторхинолона в слезе, водянистой влаге и стекловидном теле по сравнению с офлоксацином и ципрофлоксацином. Средняя концентрация левофлоксацина в слезе составляла 17,04 мкг/мл, что более чем в 3 раза превышало среднюю концентрацию офлоксацина и почти в 5 раз – среднюю концентрацию ципрофлоксацина [4,35].

Проникновение левофлоксацина в переднюю камеру глаза облегчается механизмом его активного транспорта. Это обеспечивает более высокую концентрацию лево­флоксацина в водянистой влаге по сравнению с офлоксацином (p<0,001) и ципрофлоксацином (p<0,0001) [11]. Эти данные в сочетании с широким спектром действия левофлоксацина позволили Европейскому обществу катарактальных и рефракционных хирургов (ESCRS) в рамках исследования профилактики эндофтальмитов при хирургическом лечении катаракты рекомендовать глазные капли 0,5% левофлоксацина (Oftaquix®, Santen Oy), как препарат выбора для периоперативной профилактики инфекций [6,39].

Со времени Ж. Давиеля до начала ХХ века частота развития эндофтальмитов после экстракции катаракты составляла около 10%. Во второй половине прошлого века благодаря появлению операционного микроскопа, качественного шовного материала и антибиотиков ситуация радикально изменилась и частота инфекционных осложнений снизилась до тысячных долей процента. Однако переход к бесшовной факоэмульсификации, особенно с использованием роговичных разрезов, привел к существенному росту случаев эндофтальмита в послеоперационном периоде [37,21]. В качестве мер операционной профилактики было предложено вводить антибиотики ванкомицин и гентамицин в растворы для ирригации. Однако гентамицин мало эффективен в отношении стрептококков и Propioni­bac­te­rium acnes – одной из ведущих причин развития хронического эндофтальмита, а ванкомицин разумно оставлять в качестве антибиотика резерва. По указанной выше причине сомнительно использование гентамицина в виде субконъюнктивальных инъекций в конце операции. Введение антибиотиков (цефуроксим, ванкомицин, аминогликозиды) в переднюю камеру на заключительном этапе операции разрешено не во всех странах и применяется по усмотрению врача, который берет на себя всю ответственность за возможные последствия (кератопатия, токсический синдром переднего сегмента глаза) [10].

Для максимального снижения риска развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде ESCRS (2007) рекомендует применять 0,5% глазные капли левофлоксацина 4 раза в день в течение 1–2 дней до операции, затем по 1 капле за 1 час и за 30 минут перед операцией, затем трижды, с интервалом в 5 минут, непосредственно после операции и далее 4 раза в день в течение двух недель. При отсутствии медицинских показаний более длительное использование антибиотиков нецелесообразно [6].

Бактерицидная активность фторхинолонов второго поколения (ципрофлоксацин и офлоксацин) сравнима с таковой у левофлоксацина [38]. Однако левофлоксацин оказался более эффективен против атипичных возбудителей бактериальных инфекций глаза и некоторых грампо­ло­жительных бактерий [12,19,23,31]. Так, восприимчи­вость к левофлоксацину стрептококков оказалась достоверно выше, чем к офлоксацину и ципрофлоксацину (p<0,001) [19].

Фторхинолоны применяют для лечения инфекционных заболеваний конъюнктивы, век и слезных органов, а также трахомы и паратрахомы. Одной из самых распространенных форм глазных инфекционных заболеваний во всем мире считаются бактериальные конъюнктивиты. Наи­более частыми возбудителями бактериальных конъюн­ктивитов являются грамположительные бактерии: коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis и др.), S. aureus, S. pneumoniae, а также грамотрицательные H. influenzae и Ps. aeruginosa. Они же выступают и в качестве наиболее частых возбудителей послеоперационных эндофтальмитов [3]. В контролируемых сравнительных кли­нических испытаниях были получены данные, что при применении левофлоксацина достигается достоверно большая степень уничтожения микроорганизмов, вызывавших бактериальные конъюнктивиты, чем при применении офлоксацина и плацебо (p=0,032 и p<0,001 соответственно) [18]. Показатель эрадикации (уничтожения) H. influenzae составил 90% для левофлоксацина (80% для офлоксацина и 20% для плацебо). Для S. pneumoniae уровни эрадикации были 78, 47 и 36% соот­вет­ственно [18].

Два больших многоцентровых исследования были посвящены сравнению монотерапии бактериальных кератитов фторхинолонами и их комбинированной терапии цефазолином и тобрамицином [8,32]. Результаты показали, что монотерапия была столь же эффективна, как и лечение комбинацией антибиотиков.

В 90–е годы прошлого века многие авторы склонялись к тому, что фторхинолоны следует применять только в случаях тяжелых инфекций [7,41]. Однако известно, что несмотря на важность микробиологических исследований и целесообразность определения чувствительности ми­кро­флоры к антибиотикам, подавляющему большинству больных с конъюнктивитами лечение в виде местных антибактериальных препаратов назначается эмпирически. Поэтому при бактериальных конъюнктивитах рационально начинать лечение именно с использования фторхинолонов, которые обладают широким спектром действия и, как правило, хорошо переносятся больными.

Сообщений о побочных эффектах фторхинолонов при местном применении немного. В основном, побочное действие проявляется коротким местным раздражением после инстилляции [20,35]. Глазные капли 0,5% лево­флоксацина имеют близкий к нейтральному уровень pH, равный 6,5. Поэтому при их применении не происходит выпадения в осадок действующего вещества на поверхности роговицы, о чем сообщалось при применении ципро­флоксацина [14,43] и норфлоксацина [9]. Частота побочных эффектов при терапии левофлоксацином сравнима с плацебо [18,20].

Немаловажным аспектом является оценка кератотоксичности антибиотиков. В исследовании Skelnik D.L. и соавт. (2003) оценивалась цитотоксичность пяти офтальмологических фторхинолонов по их воздействию на эндотелиоциты роговицы человека и кератоциты. Фторхи­но­лоны (левофлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, га­ти­флоксацин и моксифлоксацин) добавлялись в различных концентрациях к культурам клеток. Жизнеспо­соб­ность клеток была оценена путем измерения активности внутриклеточной эстеразы. Из пяти тестированных фторхинолонов левофлоксацин показал наименьшую цитотоксичность как по отношению к эндотелиоцитам, так и по отношению к кератоцитам. Наиболее цитотоксичным оказался ципрофлоксацин.

Kim S.–Y. и соавт. (2007) также сравнивали токсическое воздействие левофлоксацина и моксифлоксацина на эпителиоциты роговицы человека. Кроме того, путем анализа миграционной способности эпителиальных клеток в этом исследовании оценивалось влияние данных препаратов на реэпителизацию роговицы. Моксифлоксацин показал значимо большую токсичность, чем левофлоксацин. Через 24 часа экспозиции в левофлоксацине жизнеспособность эпителиоцитов составила 64%, в то время как только 5% клеток были жизнеспособны после экспозиции в моксифлоксацине. В дополнение к этому оценка миграционной способности показала 95%–ю реэпителизацию в присутствии левофлоксацина, а в присутствии моксифлоксацина этот показатель составил лишь 60%.

Длительное применение фторхинолонов (как и всех антимикробных препаратов) может приводить к росту количества резистентных микроорганизмов и грибков. Резистентность бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно. После отмены препарата мутировавшие и ставшие антибиотикоустойчивыми бактерии могут вновь приобрести чувствительность к нему. При сравнении офтальмологических антибактериальных препаратов самый низкий уровень устойчивости микроорганизмов обнаруживается по отношению к левофлоксацину, за которым следует офлоксацин, а затем ципрофлоксацин [3,5,17]. При этом левофлоксацин сохраняет благоприятный профиль чувствительности основных возбудителей глазных инфекций на протяжении последних десяти лет [26]. Надежное и быстрое уничтожение бактерий – это лучший способ предотвратить развитие их устойчивости к антибиотикам. Чтобы избежать развития резистентной флоры, рекомендуется начинать лечение с самого эффективного препарата. Короткий пятидневный курс лечения бактериальных конъюнктивитов 0,5% глазными каплями левофлоксацина на фоне высокой концентрации антибиотика снижает риск развития устойчивых к нему микроорганизмов.

При одновременном применении антимикробных и других лекарственных препаратов возможно изменение параметров их фармакодинамики и фармакокинетики. При проведении местного лечения фторхинолонами важ­но помнить, что их сочетание с препаратами, содержащими соли металлов (нитрат серебра, сульфат цинка), приводит к значительному снижению проникающей способности антибиотиков. Также описано отложение депозитов в строме роговицы при сочетанном применении глазных капель ципрофлоксацина и индометацина после фототерапевтической кератэктомии, которое существенно задерживало реэпителизацию [42]. Авторы объясняли их появление реакцией преципитации индометацина при изменении (уменьшении) уровня pH на поверхности глаза, вы­зван­ном глазными каплями ципрофлоксацина, и не ре­ко­мендовали сочетать два этих препарата. Среди антибиотиков фторхинолоны хорошо сочетаются с ванкомицином, ами­ногликозидами и полимиксином.

Сегодня во всех экономически развитых странах подавляющее большинство диагностических, лечебных и хирургических манипуляций в офтальмологии проводятся в амбулаторных условиях. При использовании современных койко–сберегающих технологий к лечению и профилактике бактериальных инфекций глаз предъявляются повышенные требования. Благодаря широкому спектру антимикробного действия, высокой биодоступности, хорошим фармакокинетическим свойствам, низкой токсичности фторхинолоны в значительной мере соответствуют этим требованиям.

Литература

1. Егоров Е.А. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии. – М.: Литтерра, 2004. – 953 с.

2. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмо­фар­мако­ло­гия. – М.:ГЭОТАР–МЕД, 2004.– 463 с.

3. Околов И.Н., Гурченок П.А., Вохмяков А.В. Резистентность коагулазонегативных стафилококков, выделенных у больных с конъюнктивитами и послеоперационными эндофтальмитами к антибактериальным препаратам. // Рецепт. VII Съезд офтальмологов Республики Беларусь.– Минск; 23–24 ноября 2007.– С. 452–457.

4. Akkan A.G., Mutlu. I., Ozyazgan S. et al. Comparative tear concentrations of topically applied ciprofloxacin, ofloxacin and norfloxacin in human eyes. // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. – 1997. – Vol. 35, № 5. – P. 214–217.

5. Alexandrakis G., Alfonso E.C., Miller D. Shifting trends in bacterial keratitis in south Florida and emerging resistance to fluoroquinolones. // Ophthalmology.– 2000.– Vol. 107, № 8.– P. 1497–1502.

6. Barry P., Behrens–Baumann W., Pleyer U., Seal D. (Ed.) ESCRS Guidelines on prevention, investigation and management of post–operative endophthalmitis. Version 2. – 2007. – P. 9–12.

7. Bloom P.A., Leeming J.P., Power W. et al. Topical ciprofloxacin in the treatment of blepharitis and blepharoconjunctivitis // Eur. J. Ophthalmol. – 1994. – Vol. 4. – P.6.

8. Bower K.S., Kowalski R.P., Gordon M.S., Gordon Y.J. Fluoroquinolones in the treatment of bacterial keratitis // Am. J. Ophthalmol. – 1996. – Vol. 121. – P. 712.

9. Castillo A., Benitez del Castillo J.M., Toledano N. et al. Deposits of topical norfloxacin in the treatment of bacterial keratitis. // Cornea.– 1997.– Vol.16(4).– P. 420–423.

10. Chang D.F., Braga–Mele R., Mamalis N. et al. Prophylaxis of postoperative endophthalmitis after cataract surgery: results of the 2007 ASCRS member survey. // J Cataract Refract Surg.– 2007.– Vol.33(10).– P.1801–1805.

11. Colin J., Simonpoli S., Geldsetzer K., Ropo A. Corneal penetration of levofloxacin into the human aqueous humour: a comparison with ciprofloxacin. // Acta Ophthalmologica Scandinavica. – 2003. – Vol. 81. – P. 611–613.

12. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, Pharmacokinetics and therapeutic efficacy // Drugs. – 1994. – Vol. 47. – P. 677–700.

13. Drlica K. Mechanism of fluoroquinolone action // Curr. Opin. Microbiol. – 1999. – Vol 2. – P. 504–508.

14. Eiferman R.A., Snyder J.P., Nordquist R.E. Ciprofloxacin microprecipitates and macroprecipitates in the human corneal epithelium. // J Cataract Refract Surg.– 2001.– Vol.27(10). P.1701–1702.

15. Ernst M.E., Ernst E.J., Klepser M.E. Levofloxacin and trovafloxacin: the next generation of fluoroquinolones? // Am. J. Health Syst. Pharm. – 1997. – Vol. – 54. – P. 2569–2584.

16. Fujimoto T., Mitsuhachi S. In vitro antibacterial activity of DR–3355, the S–(–)–isomer of ofloxacin // Chemotherapy. – 1990. – Vol. 36. – P. 268–276.

17. Goldstein M.H., Kowalski R.P., Gordon Y.J. Emerging fluoroquinolone resistance in bacterial keratitis: a 5–year review. // Ophthalmology.– 1999.– Vol. 106, № 7.– P.1313–1318.

18. Graves A.L., Lichtenstein S.J. Moran C.T., Dell S.J., Van Buskirk A.L. Paediatric efficacy and safety of 0,5% levofloxacin ophthalmic solution (LVFX) for the treatment of bacterial conjunctivitis. Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting. Fort Lauderdale, Fla. April 30 – May 5, 2000. Abstracts. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (Abstract # 762 – B137).

19. Graves A., Henry M., O’Brien et al. In vitro susceptibilities of bacterial ocular isolates to fluoroquinolones // Cornea. – 2001. – Vol. 20, № 3. – P.301–305.

20. Hwang D.G., Schanzlin D.J., Rotberg M.H. et al. A phase III, placebo controlled clinical trial of 0,5% Levofloxacin Ophthalmic Solution for the treatment of bacterial conjunctivitis. // Br. J. Ophthalmol. – 2003. – Vol. 87. – P. 1004–1009.

21. Kahn R.I., Kennedy S., Barry P. Incidence of presumed post–operative endophthalmitis in Dublin for 5 year period (1997–2001) // J. Cataract Refract. Surg. – 2005. – Vol. 31. – P. 1575–1581.

22. Kim S.–Y., Lim J.–A., Choi J.–S. et al. Comparison of antibiotic effect and corneal epithelial toxicity between levofloxacin and moxifloxacin in vitro. // Cornea.– 2007.– Vol.26.– P.720–725.

23. King D.E., Malone R., Lilley S.H. New classification and update on the quinolone antibiotics // Am. Fam. Physician. – 2000. – Vol. 61. – P. 2741–2748.

24. Kowalski R.P., Dhaliwal D.K., Karenchak L.M. et al. Gatifloxacin and Moxifloxacin: an in vitro susceptibility comparison to Levofloxacin, Ciprofloxacin, and Ofloxacin using bacterial keratitis isolates // Am. J. Ophthalmol. – 2003. – Vol. 136, № 3. – P. 500–505.

25. Lesher G.Y., Froelich E.D., Gruet M.D. et al. 1,8–Naphthyridine derivates. A new class of chemotherapeutic agents // J. Med. Pharm. Chem. – 1962. – Vol. 5. – P. 1063.

26. McDonald M. B., Quintiliani R., Asbell P. A. et al. Antimicrobial Susceptibility: Nationwide patterns in the TRUST surveillance program. Perspectives from specialists in ophthalmology, microbiology, and infectious disease. Ophthalmology Times 2006;31 (suppl 9):S1–S12.

27. Mitsui Y., Ooishi M., Sasaki K., Ohashi Y. AQCmax as a pharmacokinetic parameter of ophthalmic solution // Atarashii Ganka: Jap. J. of the Eye. – 1995. – Vol. 12, № 5. – Р. 783–786.

28. Neu H.C. Microbiologic aspects of fluoroquinolones // Am. J. Ophthalmol. – 1991. – Vol. 112 (4 Suppl.) – P. 15S–24S.

29. Neu H.C., Chin N.X. In vitro activity of S–ofloxacin // Antimicrob. Agents Chemotherapy. – 1989. – Vol. 33. – P. 1105–1107.

30. Nicolau D.P., Quintiliani R., Nightingale C.H. Antibiotic kinetics and dynamics for the clinician // Med. Clin. North Am. – 1995. – Vol. 79. – P. 477–495.

31. North D.S., Fish D.N., Redington J.J. Levofloxacin, a second–generation fluoroquinolone // Pharmacotherapy. – 1998. – Vol. 18. – P. 915–935.

32. O’Brien T.P., Maguire M.G., Fink N.E. et al. Efficacy of ofloxacin vs cefazolin and tobramycin in the therapy of bacterial keratitis // Arch. Ophthalmol. – 1995. – Vol. 113. – P. 1257.

33. Ogawa G.S., Hyndiuk R.A. The fluoroquinolones: New antibiotics in ophthalmology // Int. Ophthalmol. Clin. – 1993. – Vol. 33. – P. 59–68.

34. Pan X.S., Fisher L.M. Cloning and characterization of the parC and parE genes of Streptococcus pneumoniae encoding DNA topoisomerase IV: role in fluoroquinolone resistance // J. Bacteriol. – 1996. – Vol. 178. – P. 4060–4069.

35. Raizman M.B., Rubin J.M., Graves A.L., Rinehart M. Tear Concentrations of Levofloxacin Following Topical Administration of a Single Dose of 0.5% Levofloxacin Ophthalmic Solution in Healthy Volunteers. // Clinical Therapeutics. – 2002.– Vol. 24, № 9.– P. 1439–1450.

36. Ross D.L., Riley C.M. Aqueous solubilities of some quionolone antimicrobals // Int. J. Pharmacol. – 1990. – Vol. 63. – P. 237–250.

37. Salvanet–Bouccara A., Forestier F., Coscas G. et al. Bacterial endophthalmitis. Ophthalmological results of national multi–centre prospective survey // J. Fr. Ophthalmol. – 1992. – Vol. 15. – P. 669–678.

38. Schwab I.R., Friedlander M., McCulley J. et al. The Levofloxacin bacterial conjunctivitis active control study group. A phase III clinical trial of 0,5% levofloxacin ophthalmic solution versus 0,3% ofloxacin ophthalmic solution for the treatment of bacterial conjunctivitis // Ophthalmology. – 2003. – Vol. 110, № 3. – p. 457–465.

39. Seal D.V. The case for use of levofloxacin in cataract surgery. Eurotimes. Suppl. November 2006, Vol. 11, Issue 11:3–4.

40. Skelnik D. L., Clark L. A., Bezwada, P. Effect of drug concentration and exposure time of levofloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin on human corneal endothelial cells and keratocytes. Paper presenetd at ARVO Annual Meeting: May 4–9, 2003. Ft. Lauderdale Convention Center, Fla. Abstract #4739.

41. Steinert R.F. Current therapy for bacterial keratitis and bacterial conjunctivitis // Am. J. Ophthalmol. – 1991. – Vol. 112. – P. 10.

42. Szentmary N., Kraszni M., Nagy Z.Z. Interaction of indomethacin and ciprofloxacin in the cornea following phototherapeutic keratectomy. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.– 2004.– 242(7).– P.614–616.

43. Wilhelmus K.R., Abshire R.L. Corneal ciprofloxacin precipitation during bacterial keratitis. // Am J Ophthalmol. – 2003.–136(6).– P.1032–1037.