Генетические аспекты развития врожденной глаукомы

Яворский А.Е., Лебедев О.И., Калижникова Е.А.

Genetic aspects of the development

of congenital glaucoma

A.E. Yavorskii, O.I. Lebedev, E.A. Kalizhnikova

GIU VPO Omsk State Medical Academy of Roszdrav, Omsk

(Literary review)

Authors discuss the frequency of occurrence of the congenital glaucoma, possible genetic mechanisms which lead to it’s development and progression.

Врожденная глаукома (ВГ) является основной формой глаукомы у детей, манифестирующей в 80% случаев на протяжении первого года жизни [7]. Высокое внутриглазное давление (ВГД), вызывая аксональную дегенерацию зрительного нерва, значительно снижает зрительные функции у детей в отсутствие лечения [5]. ВГ – аутосомно–доминантное заболевание с различной степенью пенетрантности, встречающееся с частотой от 60 до 80% случаев среди детей обоих полов, причем у девочек это расстройство наблюдается чаще (65%), чем у мальчиков (35%) [6,7,11,34]. Заболевание связано в основном с недоразвитием угла передней камеры (УПК) и возникающими вследствие этого затруднениями оттока внутриглазной жидкости [2,31]. В 80% случаев ВГ является билатеральной патологией [20]. Случаи данного заболевания преобладают в странах средней Азии 1:2000, тогда как в развитых странах встречаемость данной патологии 1:10000 [14,18].

К настоящему моменту известно о существовании трех локусов хромосом, изменения в которых могут быть ассоциированы с развитием ВГ: GLC3A (регион 2p21), GLC3B (регион 1p36), GLC3C (регион 14q24.3 – q32.1) [3,4, 20,32]. Несколько генов идентифицировано в этих локусах, но только для гена, локализованного в GLC3A–локусе, доказана прямая связь с развитием ВГ [15,16]. Этот ген был назван CYP1B1 (cytochrome P450 family 1, subfamily B, polypeptide 1). Он кодирует фермент р450 и имеет в своем составе три экзона [9,26,27,30,35]. Полиморфизмы данного гена хорошо изучены [17]. Было установлено, что высокая экспрессия кодируемого геном CYP1B1–протеина регистрируется в эмбриональном периоде, периоде новорожденности. Этот факт и заставил ученых предположить, что различные модификации гена CYP1B1 являются основной причиной развития ВГ [30,35].

CYP1B1–протеин участвует в метаболизме стероидных гормонов, ретинола, ретиналя, мелатонина и экспрессируется почти во всех тканях организма, включая и ткани глаза [13,17,30,35].

P450 относится к группе ферментов, играющих важную роль в метаболизме лекарственных препаратов, компонентов, поступающих с пищей, в синтезе стероидных гормонов и сигнальных молекул, а также в регуляции роста и дифференцировки тканей [17,25]. P450 – фермент, способный активировать и метаболизировать молекулы канцерогенеза и снижать уровень эстрогенной активности через метаболизм 17–b эстрадиола [1,12].

Ферменты данной группы могут быть вовлечены в другие изменения, происходящие у пациентов с ВГ. Эти ферменты влияют на продукцию метаболитов арахидоновой кислоты, ингибирующих Na–K–ATФ–азу клеток роговицы. Вследствие этого роговица становится более чувствительной к гидратации, а это, в свою очередь, приводит к снижению ее прозрачности [28].

Мутации гена CYP1B1 могут изменять функции протеина CYP1B1, фермента p450, приводя к нарушению роста и дифференцировки тканей глаза, особенно в области переднего сегмента [5].

В исследованиях, проведенных с использованием животных моделей (мышей), однозначных данных по поводу роли полиморфизмов гена CYP1B1 в патогенезе ВГ получено не было. Результаты одних исследований сообщают о незначительной роли мутаций гена в патогенезе этого заболевания [10]. По другим данным, у мышей, имеющих мутации гена CYP1B1, были зарегистрированы локальные гистологические изменения в области переднего отрезка глаза, схожие с таковыми, имеющимися у пациентов с ВГ [5,35].

Также было отмечено, что у мышей с дефицитом тирозиназы (беспигментные мыши) имеются более выраженные изменения структуры переднего отрезка глаза по сравнению с пигментными мышами. Это заставляет задуматься о возможной роли этого фермента в развитии УПК. Тирозиназа может влиять на развитие УПК через регуляцию –Dopa (L–dihydroxyphenylalanine). У мышей с достаточным уровнем L–Dopa были обнаружены менее выраженные изменения УПК, чем у L–Dopa дефицитных мышей [5]. Таким образом, следует исследовать возможную роль изменений в гене тирозиназы, приводящих к дефициту этого фермента, в недоразвитии переднего сегмента глаза и, как следствие, развитии ВГ.

В последнее время появились данные о роли структурных изменений митохондриальной ДНК в развитии ВГ. M. Tanwar с соавт., проведя исследование 35 пациентов с ВГ и 40 здоровых людей, установили наличие структурных изменений митохондриальной ДНК у 28 из 35 представителей, страдающих ВГ [20]. Было доказано, что структурные изменения митохондриальной ДНК приводят к замедлению процессов окислительного фосфорилирования, снижению синтеза АТФ, гиперпродукции свободных радикалов кислорода, развитию кислородного стресса, который приводит к гибели ганглиозных клеток сетчатки, нарушению роста и дифференцировки тканей в области УПК и развитию глаукомных изменений. Знания об изменениях в митохондриальной ДНК можно использовать для ранней диагностики ВГ и проведения своевременной антиоксидантной терапии.

В настоящее время находится на стадии изучения роль ряда полиморфизмов гена FOXC1 (formerly known as FKHL7 – forkhead like 7 gene), PITX2 (praired – like homeodomain transcription factor 2), PAX6 (praired box gene 6) в развитии синдромов дисгенеза переднего отрезка глаза и ВГ [8,19,21,22,23,24,29,33].

Имея представление о генах и их полиморфизмах, являющихся причинными факторами развития синдромов дисгенеза переднего отрезка глаза и ВГ, становится возможным, используя небольшие образцы ткани или крови, проведение генетических тестов с целью определения факторов риска развития данной патологии у каждого конкретного ребенка задолго до появления клинической симптоматики. Кроме того, установив риск развития этой патологии, создают условия для осуществления ранних, более специфичных и безопасных терапевтических мероприятий. Создание таких подходов в диагностике и лечении данной патологии является непростой задачей, но, учитывая распространенность ВГ и те ограничения в жизни пациентов, которые возникают при ее развитии, необходимо проведение дальнейших разработок в этом направлении.

Литература

1. Activation of chemically diverse procarcinogens by human cytochrome P–450 1B1 / T. Shimada [et al.] // Cancer Res. 1996. Vol. 56. P. 2979–2984.

2. Anderson D.R. The development of the trabecular meshwork and its abnormality in primary infantile glaucoma / D.R. Anderson // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1981. Vol. 79. P. 458–485.

3. A second locus (GLC3B) for primary congenital glaucoma (Buphthalmos) maps to the 1p36 region /A.N. Akarsu [et al.] // Hum. Mol. Genet. 1996. Vol. 5. P. 1199–1203.

4. Assignment of a locus (GLC3A) for primary congenital glaucoma (Buphthalmos) to 2p21 and evidence for genetic heterogeneity / M. Sarfarazi [et al.] // Genomics – 1995. Vol. 30. P. 171–177.

5. Challa P. Glaucoma genetics / P. Challa // Int. Ophthalmol. Clin. 2008. Vol. 48. P. 73–94.

6. Chandler and Grant’s Glaucoma / P.A. Chandler [et al.] // Philadelphia: Lea & Febiger. 1986. P. 539.

7. Chandler P.A. Lectures on Glaucoma / P.A. Chandler, W.M. Grant // Philadelphia: Lea & Febiger. 1965. P. 431.

8. Cloning and characterization of a novel bicoid–related homeobox transcription factor gene, RIEG, involved in Rieger syndrome / E.V. Semina EV [et al.] // Nat. Genet. 1996. Vol. 14. P. 392–399.

9. Craig J.E. Glaucoma genetics: where are we? Where will we go? / J.E. Craig, D.A. Mackey // Curr. Opin. Ophthalmol. 1999. Vol. 10. P. 126–134.

10. Cytochrome P450 CYP1B1 determines susceptibility to 7, 12–dimethylbenz[a]anthracene – induced lymphomas / J.T. Buters [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 1977–1982.

11. De Luise V.P. Primary infantile glaucoma (congenital glaucoma) / V.P. De Luise, D.R. Anderson // Surv. Ophthalmol. 1983. Vol. 28. P. 1–19.

12. Development of a human lymphoblastoid cell line constitutively expressing human CYP1B1 cDNA: substrate specificity with model substrates and promutagens / C.L. Crespi [et al.] // Mutagenesis. 1997. Vol. 12. P. 83–89.

13. Expression of CYP1B1 in human adult and fetal tissues and differential inducibility of CYP1B1 and CYP1A1 by Ah receptor ligands in human placenta and cultured cells / J. Hakkola [et al.] // Carcinogenesis. 1997. Vol. 18. P. 391–397.

14. Francois J. Congenital glaucoma and its inheritance / J. Francois // Ophthalmologica. 1980. Vol. 181. P. 61–73.

15. Genetics and biochemistry of primary congenital glaucoma / M. Sarfarazi [et al.] // Ophthalmol. Clin. North. Am. 2003. Vol. 16. P. 543–554.

16. Identification of four novel cytochrome P4501B1 mutations (p.I94X, p.H279D, p.Q340H, and p.K433K) in primary congenital glaucoma patients / M. Tanwar [et al.] // Mol. Vis. 2009. Vol. 15. P. 2926–2937.

17. Identification of three different truncating mutations in cytochrome P4501B1 (CYP1B1) as the principal cause of primary congenital glaucoma (Buphthalmos) in families linked to the GLC3A locus on chromosome 2p21 / I. Stoilov [et al.] // Hum. Mol. Genet. 1997. Vol. 6. P. 641–647.

18. Jay B. The genetics of simple glaucoma / B. Jay, G. Paterson // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1970. Vol. 90. P. 161–171.

19. Linkage of Rieger syndrome to the region of the epidermal growth factor gene on chromosome 4 / J.C. Murray [et al.] // Nat .Genet. 1992. Vol. 2. P. 46–49.

20. Mitochondrial DNA analysis in primary congenital glaucoma / M. Tanwar [et al] // Mol. Vis. 2010. Vol. 16. P. 518–533.

21. Modification of ocular defects in mouse developmental glaucoma models by tyrosinase / R.T. Libby [et al.] // Science. 2003. Vol. 299. P. 1578–1581.

22. Mutations at the PAX6 locus are found in heterogeneous anterior segment malformations including Peters’ anomaly / I.M. Hanson [et al.] // Nat. Genet. 1994. Vol. 6. P. 168–173.

23. Mutations in the human forkhead transcription factor FOXE3 associated with anterior segment ocular dysgenesis and cataracts / E.V. Semina [et al.] // Hum. Mol. Genet. 2001. Vol. 10. P. 231–236.

24. Mutations of the forkhead/winged–helix gene, FKHL7, in patients with Axenfeld–Rieger anomaly / A.J. Mears [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 63. P. 1316–1328.

25. Nebert D.W. Proposed role of drug–metabolizing enzymes: regulation of steady state levels of the ligands that effect growth, homeostasis, differentiation, and neuroendocrine functions / D.W. Nebert // Mol. Endocrinol. 1991. Vol. 5. P. 1203–1214.

26. Novel CYP1B1 mutations in consanguineous Pakistani families with primary congenital glaucoma / S. Firasat [et al.] // Mol. Vis. 2008. Vol. 14. P. 2002–2009.

27. Regulation, function, and tissue–specific expression of cytochrome P450 CYP1B1 / G.I. Murray [et al.] // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. Vol. 41. P. 297–316.

28. 12(R)–hydroxyicosatetraenoic acid: a cytochrome–P450–dependent arachidonate metabolite that inhibits Na+,K+–ATPase in the cornea / M.L.Schwartzman [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 84. P. 8125–8129.

29. Rieger syndrome is associated with PAX6 deletion / R. Riise [et al] // Acta. Ophthalmol. Scand. 2001. Vol. 79. P. 201–203.

30. Screening of common CYP1B1 mutations in Iranian POAG patients using a microarray–based PrASE protocol / F. Suri [et al] // Mol. Vis. 2008. Vol. 14. P. 2349–2356.

31. Shields M.B. Textbook of Glaucoma / M.B. Shields // Baltimore: Williams & Wilkins, 1998. P. 588.

32. Stoilov I. The Third Genetic Locus (GLC3C) for Primary Congenital Glaucoma (PCG) Maps to Chromosome 14q24.3 / I. Stoilov // Annual Meeting Abstract Search and Program Planner; Association for Research in Vision and Ophthalmology. 2002. Abstract 4025.

33. The forkhead transcription factor gene FKHL7 is responsible for glaucoma phenotypes which map to 6p25 / D.Y. Nishimura [et al] // Nat. Genet. 1998. Vol. 19. P. 140–147.

34. Therapeutical and genetical aspects of congenital glaucomas / M.E. Turacli [et al] // Int. Ophthalmol. 1992. Vol. 16. P. 359–362.

35. Vasiliou V. Role of CYP1B1 in glaucoma / V. Vasiliou, F.J. Gonzalez // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008. Vol. 48. P. 333–358.