Изменение глазной поверхности под влиянием длительного применения антиглаукомных препаратов (обзор литературы)

Егоров А.Е., Огородникова В.Ю.

Changes of an ocular surface after long–term

administration of antiglaucomatous drugs

(Literary review)

A.E. Egorov, V.Yu. Ogorodnikova

GOU VPO Russian State Medical University of Roszdrav, Moscow

This review summarizes data on influence of long–term administration of topical hypotensive drugs on the condition of corneal cells and pachymetric indices in glaucoma patients.

Глаукома неуклонно занимает лидирующее положение среди причин слепоты в России и мире. Един­ственным патогенетически доказанным способом замедления прогрессирования процесса является понижение уровня внутриглазного давления (ВГД) ниже толерантного. С этой целью длительное время применяются местные гипотензивные препараты, которые могут оказывать воздействие на глазную поверхность и структуры переднего отрезка глаза, вызывая их изменение. Подобные преобразования могут приводить к искажению результатов исследования, ухудшению течения заболевания, что в дальнейшем снижает качество жизни пациента.

Влияние центральной толщины роговицы (ЦТР) на результаты тонометрии было неоднократно раскрыто в исследованиях как отечественных, так и зарубежных авторов [13,14]. Так, Егоров Е.А. и Васина М.В. (2006), проанализировав данные пахиметрии и уровня ВГД 269 пациентов, определили, что средняя величина ЦТР данной выбранной группы составляет 548 мкм и соответствует уровню ВГД 17,5 мм рт.ст., а изменение показателя на 10 мкм приводит к отклонению данных тонометрии на 0,63 мм рт.ст. [2]. Von Eicken J., et al. (2006) указывают на подобное соотношение параметров – 1 мм рт.ст. на каждые 0,25 мкм толщины роговицы [30].

Известно, что в процессе естественного старения происходят необратимые изменения роговицы, которые проявляются истончением и уплощением роговой оболочки, разрыхлением эндотелия на периферии десцеметовой оболочки и ее друзоподобным утолщением, напылением пигмента на задней поверхности роговицы. К признакам старения следует отнести также некоторое снижение ее чувствительности [7]. Интенсивность и распространенность старческих изменений роговицы значительно варьируют. Так, авторами было обнаружено, что количество клеток заднего эпителия на единицу площади убывает от 18 до 80 лет примерно в 4 раза (с 4059 до 1098 на мм2). В возрастных группах от 18 до 40 лет количество клеток заднего эпителия сохраняется примерно на одном уровне, после 40 лет наблюдается незначительная их потеря (примерно с 3350 до 2580), а с 60 до 80 лет – резкое уменьшение, примерно с 2090 до 1090 клеток на 1 мм2 поверхности. Ранее Bourne W.M., Kaufman H.E. (1976) уже указывали на подобную тенденцию разрежения эндотелия, проанализировав показатели, полученные с помощью зеркальной микроскопии 40 здоровых добровольцев [12]. Параллель­но изменениям корнеальной зоны обнаружены возрастные преобразования трабекулярной сети и аксонов зрительного нерва [8,17].

При глаукоме установлено несколько механизмов снижения плотности эндотелиальных клеток роговицы – гибель вследствие колебания ВГД, усиление процессов апоптоза (выключение механизмов поддержания жизнедеятельности клетки), «изнашивание» (снижение способности эндотелиоцитов к поддержанию структурной целостности) [9]. Был проведен анализ изменения плотности и морфологии эндотелиального слоя при различных стадиях глаукомы [5,6]. В контрольной группе плотность клеток составила 2407,53±26,93 кл/мм2, при начальной стадии глаукомы 2385,49±20,48 кл/мм2, на развитой – 2308±20,81 кл/мм2, далекозашедшей – 2234,54±35,04 кл/мм2 и терминальной – 2199,87±26,00 кл/мм2. Та­ким образом, была установлена отрицательная корреляция плотности эндотелиоцитов с развитием глаукомного процесса – т.е. с прогрессированием заболевания происходит разрежение эндотелиального слоя роговицы. Кроме того, авторами был проведен анализ состояния эндотелия в зависимости от проводимого лечения. Так, инстилляции гипотензивных препаратов привели к уменьшению его среднего уровня до 2347,5±22,86 при 2407,53±26,93 кл/мм2 в контроле (р=0,031), проведение ранее проникающей хирургии до 2149,47±62,24 кл/мм2 (р=0,007).

Длительная терапия глаукомы препаратами различных фармакологических групп способна неоднозначно влиять на показатели пахиметрии пациентов. Дорзоламид, усиливая насосную функцию роговичного эндотелия, вызывает отек стромы и увеличение толщины роговицы только в первый день применения [23]. Не было выявлено изменения количества эндотелиальных клеток, а также нарушения чувствительности роговицы при продолжительном воздействии препарата. Lass J.H. et al. (1998), сравнивая степень влияния дорзоламида, тимолола и бетаксолола на плотность эндотелиоцитов и ЦТР, не обнаружили статистически значимых различий через 12 мес. применения [25]. В соответствии с полученными данными, потеря эндотелиальных клеток на фоне лечения дорзоламидом, тимололом и бетаксололом продолжительностью в 1 год составила 3,6, 4,5 и 4,2% соответственно. Также средняя толщина роговицы изменилась на 0,47, 0,25 и 0,38% соответственно. В работе Kass M.A. et al. (2002) не обнаружено отклонений величины ЦТР и плотности эндотелиацитов после использования 2% азопта в течение 1 года [24]. Необходимо учитывать, что азопт является сильным селективным ингибитором изоинзима карбоангидразы II, которая имеется в эндотелии роговицы, но очень слабым ингибитором изоинзима карбоангидразы I, которая также присутствует в этой области. Длительное наличие высокой концентрации азопта может приводить к ингибированию ферментной активности эндотелия с результирующим увеличением толщины роговицы и воздействием на эндотелиальные клетки [5]. Данные о продолжительном лечении ингибиторами карбоангидразы (ИКА) противоречивы. Inoue K., et al. (2003) обнаружили статистически значимое изменение ЦТР с 530±33 мкм до 537±34 мкм без влияния на морфологию эндотелия после 3 мес. терапии 1%–ным дорзоламидом [21]. Другое 18–ме­сячное исследование ИКА с использованием 1%–ного бринзоламида не показало влияния препарата на толщину роговицы и плотность эндотелиоцитов [20].

Неоднозначны результаты исследований влияния аналогов простагландинов на передний отрезок глаза. Lass J.H. et al. (2001) не обнаружили статистически значимой разницы изменения толщины роговицы и плотности эндотелия на фоне лечения латанопростом 0,005%, тимололом 0,5% и фиксированной комбинацией латанопрост 0,005% – тимолол 0,5% [26]. Средняя величина потери эндотелиоцитов составила 0,3±2,2%, 0,0±2,5% и 0,1±1,8%, а снижение толщины роговицы 1,1±2,5%, 0,2±3,1% и 1,0±2,0% соответственно вышеназванным группам. Гипотензивный эффект аналогов простагландинов связан с активацией матриксных металлопротеиназ (ММР) и усилением увеосклерального оттока [28]. Сокращение толщины цилиарного тела с 668±117 мкм до 614±147 мкм выявлено на фоне применения латанопроста 0,005% в течение 8 нед. [31]. Активация ферментов в корнеальной области может влиять на ЦТР. Stefan C. et al. (2007) обнаружили уменьшение толщины роговицы после инстилляций травопроста 0,004% и латанопроста 0,005% при использовании в течение 3 мес. [29]. Исходные показатели пахиметрии в обеих группах были одинаковые и составили 521±28,54 мкм и 522±27,52 мкм соответственно. На фоне лечения выявлено статистически значимое снижение ЦТР до 515,04±27,59 мкм и 517,98±27,86 мкм соответственно. Harasymowycz P.J. et al. (2007) подтвердили результаты своих коллег, обнаружив уменьшение величины ЦТР на 6,9 мкм (р<0,001) после 6 нед. применения травопроста 0,004% [18]. По сведениям Hatanaka M. et al. (2009), лечение простагландинами приводит к истончению роговицы [19]. В группе биматопроста 0,03% обнаружено сокращение ЦТР до 540±35,9 мкм по сравнению с базовым измерением 544,41±35,4 мкм (р=0,039); в группе травопроста 0,004% 532,25±30,4 мкм против 538,47±32,0 мкм (р=0,009) и в группе латанопроста 0,005% 543,88±35,6 мкм 548,57±32,4 соответственно (р=0,036). Примечательна работа Bafa M. et al. (2009), в которой опубликованы результаты 2–летнего исследования влияния аналогов простагландинов на ЦТР у пациентов с впервые выявленной глаукомой [10]. Таким образом авторам удалось исключить воздействие предшествовавшей терапии на глазную поверхность. В соответствии с полученными данными, увеличение толщины роговицы после 2–летнего применения биматопроста 0,03% достигало 8,83 мкм (р<0,001), тогда как травопрост 0,004% и β–блокаторы не оказали статистически значимого влияния. Возможной причиной этого явления, по предположению исследователей, является наиболее низкая концентрация бензалкония хлорида (БАК) в составе биматопроста – консерванта, используемого для стабилизации препарата.

В последние годы ведется активное изучение влияния консервантов, входящих в состав местных гипотензивных средств, на глазную поверхность. Известно, что БАК оказывает токсическое действие на клетки эпителия, индуцируя оксидативный стресс, воспаление, апоптоз, в конечном итоге приводя к их гибели [18]. Кроме того, вещество разрушает липидный слой слезной пленки, приводя к ее ускоренной испаряемости. Клинически это проявляется развитием синдрома сухого глаза: ощущение дискомфорта после инстилляции испытывают 43% пациентов, жжение возникает у 40% пациентов, чувство инородного тела – у 23% и зуд – у 18% пациентов, длительное время получающих антиглаукомные препараты с содержанием бензалкония хлорида [3,4,11]. Дис­комфорт от лечения снижает уровень комплайентности, ухудшает качество жизни больного. Учащение обращаемости за медицинскими осмот­рами в связи с развитием побочных эффектов, необходимость замены препарата, потребность в дополнительном на­значении увлажняющих средств приводит к повышению стоимости терапии [11]. Кроме того, имеются данные о снижении эффективности хирургического лечения глаукомы, а также о повышенном риске развития катаракты после продолжительного использования местных гипотензивных препаратов [11,15,16]. Вышеперечисленные обстоятельства выявляют актуальность разработки и внедрения медикаментозных средств с содержанием менее токсичных консервантов либо без их применения. В работе Liang H. et al. (2008) латанопрост 0,005% и БАК 0,02% показали выраженное токсическое действие на глазную поверхность испытуемых животных, тогда как тафлюпрост без консервантов не проявил подобного влияния на цитологию корнеальной и конъюнктивальной зон [27]. Kahook M.Y. и Noeker R.J. (2008) провели сравнение латанопроста с 0,02% БАК и травопроста с консервантом SofZia, обнаружив значимое поражение роговичного эпителия в образцах первой группы [22]. Клинические исследования препаратов требуют более длительного наблюдения и тщательного контроля.

Таким образом, остается очевидным, что в связи с внедрением новых средств и применением современных технологий эффект продолжительной местной гипотензивной терапии на передний отрезок глаза требует дальнейшего изучения.

Литература

1. Астахов С.Ю., Астахов Ю.С., Ткаченко Н.В. Изменения конъюнктивы и роговицы у пациентов с глаукомой на фоне местной гипотензивной терапии // Сб. научн. труд. VIII Всероссийск. школы офтальмол. М., 2009. С. 45–54.

2. Егоров Е.А., Васина М.В. Влияние толщины роговицы на уровень внутриглазного давления среди различных групп пациентов // Клин. офтальмол. 2006. № 1. С. 16–19.

3. Еричев В.П., Филиппова О.М., Ловпаче Дж.Н., Василенкова Л.В. Синдром «сухого глаза» и местная гипотензивная терапия глаукомы // Офтальмология в Белоруссии. 2009. № 1. С. 123–126.

4. Куроедов А.В., Огородникова В.Ю. Бета–блокаторы в терапии первичной открытоугольной глаукомы. Преиму­щест­ва и недостатки: Обзор // Офтальмология. 2008. № 4. С. 4–17.

5. Марченко Л.Н., Рожко Ю.И., Далидович А.А., Ленкова Ж.И. Изменения плотности и морфологии клеток эндотелия роговицы при различных стадиях глаукомы // Офтальмология в Белоруссии. 2009. № 1. С. 17–23.

6. Рожко Ю.И. Эндотелий роговицы в зависимости от проводимого лечения и его связь с морфофункциональным статусом зрительного анализатора при первичной открытоугольной глаукоме // Глаукома: теории, тенденции, технологии: Сб. науч. статей. М., 2009. С. 508–513.

7. Румянцева О.А., Спивак И.А. Изменение морфологической структуры роговицы человека с возрастом // Клин. офтальмол. 2004. № 4. С. 158–161.

8. Alvarado J., Murphy C., Polansky J., Juster R. Age–related changes in trabecular meshwork cellularity // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1981. Vol. 21. № 5. P. 714–727.

9. Ang G.S., Bochmann F., Townend J., Azuara–Blanco A. Corneal biomechanical properties in primary open angle glaucoma and normal tension glaucoma // J. Glaucoma. 2008. Vol. 17. № 4. Р. 259–262.

10. Bafa M., Georgopoulos G., Mihas C. The effect of prostaglandin analogues on central corneal thickness of patients with chronic open–angle glaucoma: a 2–year study on 129 eyes // Act. Ophthalmol. 2009. Vol. №. Р. 1–4.

11. Baudouin C. Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma // Act. Ophthalmol. 2008. Vol. 86. № 7. P. 716–726.

12. Bourne W.M., Kaufman H.E. Specular microscopy of human corneal endothelium in vivo // Am. J. Ophthalmol. 1976. Vol. 81. № 3. P. 319–323.

13. Brandt J.D., Beiser J.A., Gordon M.O., Kass M.A. Central corneal thickness and measured IOP response to topical ocular hypotensive medication in the Ocular Hypertension Treatment Study // Am. J. Ophthalmol. 2004. Vol. 138. № 5. P. 717–722.

14. Brandt J.D., Gordon M.O., Beiser J.A., et al. Changes in central corneal thickness over time: the ocular hypertension treatment study // Ophthalmology. 2008. Vol. 115. № 9. P. 1550–1556.

15. Broadway D.C., Grierson I., O’Brien C., Hitchings R.A. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. Theoutcome of filtration surgery // Arch. Ophthalmol. 1994. Vol. 112. № 11. Р. 1446–1454.

16. Chandrasekaran S., Cumming R.G., Rochtchina E., Mitchell P. Associations between elevated intraocular pressure and glaucoma, use of glaucoma medications, and 5–year incident cataract: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology. 2009. Vol. 113. № 3. P. 417–424.

17. Gottanka J., Johnson D.H., Martus P., Lutjen–Drecoll E. Severity of optic nerve damage in eyes with POAG is correlated with change in the trabecular meshwork // J. Glaucoma. 1997. Vol. 6. № 2. P. 123–132.

18. Harasymowycz P.J., Papamatheakis D.G., Ennis M. Relationship between Travoprost and central corneal thickness in ocular hypertension and open–angle glaucoma // Cornea. 2007. Vol. 26. № 1. P. 34–41.

19. Hatanaka M., Vessani R.M., Elias I.R. The effect of prostaglandin analogs and prostamide on central corneal thickness // J. Ocular Pharm. Ther. 2009. Vol. 25. № 1. Р. 51–53.

20. Iester M. Brinzolamide // Expert. Opin. Pharmacother. 2008. Vol. 9. № 4. P. 653–662.

21. Inoue K., Okugawa K., Oshika T., Amano S. Influence of dorzolamide on corneal endothelium // Jpn. J. Ophthalmol. 2003. Vol. 47. № 2. P. 129–133.

22. Kahook M.Y., Noecker R.J. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative–free artificial tears // Cornea. 2008. Vol. 27. № 3. Р. 339–343.

23. Kaminski S., Hommer A., Koyuncu D. Influence of dorzolamide on corneal thickness, endothelial cell count and corneal sensibility // Act. Ophthalmol. Scand. 1998. Vol. 76. № 1. P. 78–79.

24. Kass M.A., Heuer D.K., Higginbotham E.J., et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open–angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. 2002. Vol. 120. № 6. Р. 701–713.

25. Lass J.H., Khosrof S.A., Laurence J.K. A double–masked, randomized, 1–year study comparing the corneal effects of dorzolamide, timolol, and betaxolol. Dorzolamide Corneal Effects Study Group // Arch. Ophthalmol. 1998. Vol. 116. № 8. P. 1003–1010.

26. Lass J.H., Eriksson G.L., Osterling L., Simpson C.V. Comparison of the corneal effects of latanoprost, fixed combination latanoprost–timolol, and timolol: a double–masked, randomized, one–year study // Ophthalmology. 2001. Vol. 108. № 12. Р. 264–271.

27. Liang H., Baudouin C., Pauly A., Brignole–Baudouin F. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short– and repeated exposure to preservative–free tafluprost, commercially available latanoprost and 0,02% benzalkonium chloride // Br. J. Ophthalmol. 2008. Vol. 92. № 9. P. 1275–1282.

28. Schachatchabel U., Lindsey J., Weinberg R. The mechanism of action of prostaglandins on uveoscleral outflow // Curr. Opin. Ophthlmol. 2000. Vol. 11. № 2. P. 112–115.

29. Stefan C., Dumitrica D.M., Tebeanu E. Prostaglandin analogues and central corneal thickness // Oftalmologia. 2007. Vol. 51. № 4. P. 95–99.

30. Von Eicken J., Kohlhaas M., Stodtmeister R., Hoh H. The role of pachymetry in routine glaucoma diagnosis // Klein. Monbl. Augenheilkd. 2006. Vol. 223. № 2. P. 117–130.

31. Vyborny P., Hejsek L., Sicakova S., Pasta J. Changes of the thickness of the cilliary body after the latanoprost 0,005% application // Cesk. Slov. Oftalmol. 2007. Vol. 63. № 6. P. 415, 418–421.