Глаукома как митохондриальная патология

Фролов М.А.

Glaucoma as mitochondrial pathology. Literary review

M.A. Frolov

Russian University of Peoples’ Friendship, Medical Faculty, Department of Eye Diseases, Moscow

Author discusses mitochondrial role in pathogenesis of ophthalmologic pathologies, questions of their diagnostics and approaches to their treatment.

В настоящее время доказанным считается тот факт, что наиболее ранние повреждения при глаукоме происходят в митохондриях аксонов ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). Установлена ведущая роль митохондрий в старении, апоптозе и нейродегенеративных расстройствах, к которым в последнее время относят и глаукому [2]. Предполагается, что целый ряд взаимодействующих факторов может вносить вклад в нейрональные повреждения при нейродегенеративных расстройствах, и одним из них является вторичная дисфункция митохондрий. Исходя из этого, прогрессирование глаукомы и появление глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН), а затем и атрофии могут рассматриваться как митохондриальная патология [1,2,8]. Следовательно, для того чтобы разобраться в патогенезе ГОН, необходимо более детально рассмотреть митохондрии и происходящие в них процессы.

Митохондрии представляют собой мембранную органеллу клетки, основной функцией которой является выработка энергии в процессе дыхания и метаболизма в виде АТФ – универсальной энергетической единицы. Число митохондрий в клетке непостоянно и зависит от ее природы – чем выше энергетические потребности клетки, тем больше митохондрий в ней содержится. Совокупность всех митохондрий в клетке называется хондриом.

Длина этой органеллы колеблется от 1 до 70 мкм, ширина – 0,25–1,0 мкм, диаметр не превышает 1 мкм. По форме митохондрии могут быть спиральными, округлыми, вытянутыми, чашевидными, разветвленными. Мито­хондрии способны изменять форму, а также перемещаться в особо активные участки клетки, используя структуры цитоскелета. Такое перемещение позволяет клетке сосредоточить большее число митохондрий в зонах наибольшего энергопотребления. В других случаях положение митохондрий более постоянно.

Каждая митохондрия окружена оболочкой, состоящей из двух мембран. Наружную мембрану от внутренней отделяет межмембранное пространство. Внутренняя мембрана образует многочисленные гребневидные складки – так называемые кристы, которые существенно увеличивают поверхность внутренней мембраны, обеспечивая место для размещения компонентов дыхательной цепи. Через внутреннюю мембрану осуществляется активный транспорт АДФ и АТФ. Митохондрии содержат кольцевую ДНК и 70S-рибосомы [7]. В норме ДНК всех митохондрий в клетке имеет одинаковую структуру – это состояние называется гомоплазмия [3].

В митохондриальном геноме могут происходить мутации, что приводит к появлению митохондрий с нарушенной функцией. При этом возникает гетероплазмия – в клетке одновременно присутствуют митохондрии с мутированной и немутированной ДНК [3,6]. Нормальная ДНК может компенсировать патологический эффект мутации, и клетка функционирует за счет неизмененных митохондрий до тех пор, пока получает достаточно энергии. В этот период клинических симптомов нарушения митохондриальных функций не отмечается. Таким образом, митохондриальные заболевания могут иметь длительное бессимптомное течение.

При снижении энергопродукции в клетке начинается компенсаторная пролиферация всех митохондрий, включая дефектные. Это влечет за собой накопление дефектных форм, количество которых впоследствии становится достаточным для проявления патологических признаков – происходит манифестация заболевания. Стоит отметить, что при раннем начале заболевание имеет более тяжелое течение и неблагоприятный прогноз.

Клинические проявления патологий, в основе которых лежат митохондриальные мутации, достаточно разнообразны. Несмотря на то, что чаще поражаются органы с высокой метаболической активностью, такие как нейроны головного мозга, скелетная мускулатура, миокард, клетки костного мозга и эндокринные железы, хронический недостаток энергии может привести к изменениям в любом органе [1].

Особый интерес представляет предположение о возможном общем механизме развития патологических изменений в структурах головного мозга и органа зрения. Учитывая, что сетчатка глаза, зрительные пути и центральная нервная система (ЦНС) являются единым целым, можно предположить наличие митохондриальной патологии, усугубляющей течение и развитие не только заболеваний ЦНС, но и непосредственно глазного яблока, особенно имеющих хронический неизлечимый характер [1]. В связи с этим становится актуальным изучение состояния митохондрий клеток различных структур глаза, таких как трабекула, Шлеммов канал, сетчатка, зрительный нерв, а также более высоких отделов зрительного пути – вплоть до структур коры головного мозга [2–4].

Среди заболеваний органа зрения с доказанной митохондриальной патологией особо выделяется атрофия зрительного нерва Лебера. Данное заболевание начинается, как правило, в возрасте от 18 до 30 лет, и проявляется быстро или постепенно развивающимся двусторонним снижением центрального зрения [3,6]. Атрофия зрительного нерва также появляется и при других заболеваниях зрительного нерва мультифокальной природы, таких как оптический неврит, передняя ишемическая оптическая нейропатия, ГОН.

На сегодняшний день описаны десятки вариантов мутаций митохондриального генома, приводящие к развитию атрофии зрительного нерва. Так, было проведено предварительное изучение состояния митохондрий аксонов зрительного нерва при экспериментальной адреналин-индуцированной глаукоме у кроликов. В результате исследования волокон зрительного нерва у экспериментальных животных были обнаружены изменения митохондрий различной степени выраженности у 97% органелл. Мито­хондрии были резко увеличены в размерах, имелись просветления матрикса и вакуоли, кристы были укорочены, редуцированы и расположены вблизи мембран. В единичных митохондриях также отмечались явления дегенерации и деструкции [2].

Вследствие нарушения структуры митохондрий происходит также и нарушение ее функционирования: изменяется проницаемость мембран и повышается приток ионов кальция, что отражается на мембранном потенциале; становятся более интенсивными процессы окисления, образуется большое количество АФК (активных форм кислорода, токсичных для клетки) и оксида азота. Данные нарушения приводят к запуску механизма апоптоза – добровольной самоликвидации клетки с целью остановки неправильной разрушительной работы митохондрии и предотвращения риска мутации ДНК. Именно апоптоз на данный момент считается ключевым моментом в патогенезе глаукоматозной атрофии при первичной открытоугольной глаукоме [4,5].

Новое понимание процессов развития глаукоматозного процесса дает возможность искать новые средства диагностики данной патологии и прогноза ее развития. Так, важной становится оценка функций митохондрий. Для этого в настоящее время используют клинические, морфологические (гистохимическое изучение активности ферментов митохондрии и распределение в ней различных субстратов – липидов, гликогена, солей кальция – в биоптатах тканей), биохимические (оценка уровней лактата и пирувата, антиоксидантной активности, продуктов перекисного окисления липидов крови) и молекулярно-генетические методы (выявление мутаций митохондриальной ДНК и ядерных мутаций, приводящих к нарушению синтеза митохондриальных белков). Кроме того, молекулярно-генетические методы позволяют дифференцировать оптические нейропатии различного генеза [3,6,8].

Кроме диагностики встает вопрос о коррекции медикаментозного лечения патологий с митохондриальным компонентом в патогенезе. На данный момент применяется только симптоматическая терапия, основными направлениями которой являются повышение эффективности энергообмена в тканях и предупреждение повреждения митохондриальных мембран. Для этого применяются витамины (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10, витамин С, цитохром С), антиоксиданты (витамин Е, альфа-липоевая кислота) и мембранопротекторы (метионин, цитиколин, убихинон, эссенциальные фосфолипиды и др.). Лечение включает также альтернативные источники энергии (креатин моногидрат), стратегию снижения уровня лактата (дихлорацетат) и физические упражнения [1–3].

Литература

1. Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б. и др. Значение митохондриальной патологии в медицине и в офтальмологии (обзор) // Российская глаукомная школа. Глаукома: теория и практика: Сб. научн. труд. – СПб., 2011. – С. 5–11.

2. Алексеев В.Н., Газизова И.Р., Никитин Д.Н. Роль нарушений энергетического обмена в прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы // РООФ: Сб. научн. труд. – М., 2011. – С. 210–213.

3. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Митохондриальные болезни. Наследственные болезни нервной системы // Медицина. – 1998. – № 4. – С. 346–409.

4. Курышева Н.И. Глаукоматозная оптическая нейропатия. – М.: Медпресс-информ, 2006. – С. 13–29.

5. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis // Science. – 1998. – Vol. 281. – Р. 1309–1316.

6. Schon T.A., Bonilla T., DiMauro S. Mitochondrial DNA mutations and pathogenesis // J. Bioenergy. Biomembr. – 1997. – Vol. 29. – Р. 131–149.

7. Taylor D.J., Green N.P.O., Stout G.W. Biological science // Cambrige University Press. – 2002. – Р. 355–359.

8. Wallece D.C., Broun M.D., Lott M.L. Mitochondrial DNA variation in human evolution and deasease // Gene. – 1999. – Vol. 238. – Р. 211–230.