Атипичные пневмонии

Новиков Ю.К.

РГМУ

Введенный в 1938 году Рейманом термин «атипичные пневмонии»; в настоящее время объединяет по схожести клинической симптоматики пневмонии, вызванные микоплазмами, хламидиями и легионеллами.

Атипичная пневмония при выявленном возбудителе встречается в 7–20% внебольничной пневмонии. C учетом пациентов без четкой клинической симптоматики и при отсутствии идентификации возбудителя этот процент может быть выше.

Серологические исследования у амбулаторных больных с клиникой респираторной инфекции выявляют достоверное повышение титра антител к:

Mycoplasma pneumoniae, как единственному возбудителю – в 22,8% случаев

Chlamydia pneumoniae – в 10,7%

Legionella – в 0,7%

M. pneumoniae + C. pneumoniae – в 3,4%.

Этиологический агент не был верифицирован в 48,3% случаев, в остальных случаях выявлены типичные возбудители. Подобные результаты получены и среди госпитализированных пациентов: из 1300 случаев M. pneumoniae выявлялась в 5%, а в группе пожилых больных – в 9%.

Микоплазменная инфекция

Всего существует 120 видов микоплазм, входящих в класс Mollicutes, но только 13 видов микоплазм, 2 вида ахолеплазм и 1 вид уреаплазм были выделены от человека. В развитии патологии человека участвуют 3 вида:

• Mycoplasma pneumoniae
• Mycoplasma hominis
• Ureaplasma urealyticum.

Микоплазменная инфекция проявляется следующими клиническими формами:

• ринит
• фарингит
• трахеит
• бронхит
• пневмония.

Как при естественном, так и при экспериментальном заражении после инкубационного периода в 3–11 дней заболевают 40–90% пациентов. Невосприимчивые к микоплазме пациенты выделяют возбудитель и могут служить источником инфекции в течение нескольких недель. У них закономерно формируется рост титра антител без клинических симптомов заболевания. Пневмония и бронхит наиболее характерны для инфекции M. pneumoniae.

Патогенез

Микоплазмы растут в аэробных и анаэробных условиях на средах с добавлением сыворотки. Внутриклеточный паразитизм обеспечивается специализированными органеллами, обеспечивающими взаимодействие с клетками-мишенями хозяина. Существуя в виде филаментных форм, они продуцируют белки, тропные к мембранам эпителиальных клеток респираторного тракта. После контакта с эпителиальной клеткой М. pneumoniae производит пероксид водорода и суперокcид, повреждающие клетки реснитчатого эпителия. Но есть механизмы в патогенезе, не связанные с непосредственным действием инфекционного агента, а опосредованные патоиммунологическими реакциями на внедрение микоплазменных антигенов. Антитела к гликолипидному антигену могут действовать, как аутоантитела в перекрестных реакциях с эритроцитами и клетками головного мозга.

Эпидемиология

Заражение происходит воздушно–капельным путем, источником является инфицированный человек. Инкубационный период до 3–х недель. Обычная сезонность – осенне–зимний период, но сохраняется возможность заражения в течение всего года.

Наиболее высока заболеваемость в организованных коллективах и семьях. Формирующийся иммунитет непродолжителен.

Клинические симптомы

Часто микоплазменная инфекция протекает бессимптомно и выявляется только при обнаружении сероконверсии. При развитии поражения дыхательных путей жалобы пациента часто не соответствуют скудным объективным данным. Начало постепенное, с головных болей, недомогания, лихорадки, не достигающих высокой степени выраженности.

Симптомы поражения дыхательных путей

• Кашель от сухого, надрывного до продуктивного со светлой мокротой. Кашель – самый частый симптом при поражении респираторного тракта. У больных с микоплазменной инфекцией кашель присутствует всегда, но среди кашляющих всего 3–10% больных пневмонией.
• Одышка – довольно редкий симптом, если она возникает, то выражена слабо.
• Лихорадка – характерный симптом микоплазменной инфекции – не достигает высокой степени выраженности. В основном нет соответствия между лихорадкой и рентгенологической картиной и анализами крови.
• Симптомы фарингита у 6–59%.
• Ринорея у 2–35%.
• Боли в ухе (мирингит) у 5%.
• Бессимптомный синусит.
• При физикальном обследовании выявляются невыраженные хрипы (сухие или влажные мелкопузырчатые), перкуторно чаще всего изменений не обнаруживают.

Внелегочные проявления микоплазменной инфекции

• Гемолиз, сопровождающийся повышенными титрами холодовых агглютининов
• Катаральный панкреатит
• Катаральный менингит, менингоэнцефалит, нейропатия, церебральная атаксия
• Макуло–папулезные поражения кожи (описывается связь с синдромом Стивенса–Джонсона)
• Миокардит (не часто)
• Гломерулонефрит (не часто)
• Миалгии, артралгии (без картины истинного артрита).

Объективные методы обследования

• Рентгенологическое обследование чаще всего выявляет усиление легочного рисунка, характерное для перибронхиальнной инфильтрации, но могут быть очаговые инфильтраты, дисковидные ателектазы, увеличение лимфоузлов корня легкого, плеврит.
• Лабораторные данные: гемолитическая анемия с повышением титров холодовых агглютининов и ретикулоцитозом. Лейкоцитоз не отмечается. Тромбоцитоз возможен, как ответ на анемию.
• Спинномозговая жидкость: лимфоцитоз с повышенным уровнем белка.
• Иммунологическая диагностика: определение титров противомикоплазменных антител (IgM, IgG). Положительный результат: исходное повышение титров антител >=1:32 или 4–х кратное увеличение в динамике. Появление антител отмечается к 7–9 дню, а максимум – к 3–4 неделе заболевания. Определение антигенов (максимально достоверные результаты в течение одной недели от начала болезни).
• Полимеразная цепная реакция основана на определении специфической ДНК микоплазмы пневмонии. Чувствительность метода – 93%, специфичность – 98%.

Лечение

Так как в большинстве клинических ситуаций на момент начала лечения возбудитель неизвестен, то при подозрении на атипичные пневмонии эмпирически назначают макролиды, тетрациклины и фторхинолоны.

Эффективен эритромицин в дозе 1 г каждые 6 часов. Азитромицин имеет преимущества перед эритромицином и кларитромицином. Может применяться доксициклин в суточной дозе 100 мг, в том числе и как второй антибиотик при атипичных пневмониях. Возможно назначение фторхинолонов (спарфлоксацин 400 мг в первые сутки, затем по 200 мг в сутки, ципрофлоксацин).

Кортикостероиды и противовоспалительные препараты назначаются при гемолизе, поражении центральной нервной системы. Возможно проведение плазмафереза при этих осложнениях, но убедительных доказательств его эффективности пока не получено.

Хламидийная инфекция

Хламидии – внутриклеточные возбудители, чаще всего поражающие глаза, органы мочеполовой системы и органы дыхания. Хламидии отличаются от других прокариотов размером генома (600 миллионов дальтонов) и в этом отношении могут быть сравнимы только с микоплазмами. Они не содержат пептидогликаны в клеточной стенке. Цикл роста микроорганизма сложный, двухфазный, состоящий из 2 различных форм: элементарной и ретикулярной. Ретикулярная – это форма, в которой бактерии размножаются, располагается внутриклеточно. После внутриклеточного деления ретикулярных форм образующиеся промежуточные формы, покидая клетки, превращаются в элементарные формы, которые вновь проникают в клетки хозяина и продолжают цикл своего развития. Вне клеток хозяина хламидии существуют в виде элементарных форм.

Разновидности хламидий

• C. trachomatis, вызывающая трахому, венерический лимфогранулематоз и урогенитальную патологию,
• C. pneumoniae, вызывающая патологию респираторного тракта,
• C. psittaci, вызывающая пситтакоз.

Воспалительные реакции связаны с действием самого инфекционного агента и различных иммунопатологических механизмов. Одним из интригующих моментов патогенеза хламидийной инфекции является предполагаемая связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца.

C. рneumoniae – наиболее частый возбудитель из хламидий, выявляемых при патологии человека. Инфекция C. pneumoniae – широко распространенная инфекция, поражающая взрослых и детей (до 100 случаев на 100 тыс. населения). Наряду с микоплазменной и легионелллезной инфекцией относится к атипичным пневмониям. Чаще поражает пациентов в пожилом возрасте (в отличие от микоплазмы пневмонии, которая встречается у людей до 30–35 лет). Наиболее часто инфекция C. pneumoniae встречается у людей в возрасте 65–79 лет.

Клинические проявления

Инфекция C. pneumoniae часто протекает бессимптомно или малосимптомно, но возможны варианты тяжелого течения атипичной пневмонии.

Симптомы поражения респираторной системы

• Кашель сухой или со светлой мокротой
• Интоксикация различной степени выраженности
• Боли в грудной клетке
• Умеренно выраженные сухие или влажные хрипы.

Внелегочные проявления

• Менингоэнцефалит
• Guillain–Barrе синдром
• Реактивный артрит
• Миокардит

Диагноз основывается на эпидемиологических, клинических данных и доказывается лабораторными методами.

Объективные методы обследования

• Рентгенологическое обследование: усиление легочного рисунка или локальная субсегментарная инфильтрация.
• Лабораторные данные: нормальный анализ крови.
• Определение антител (реакции связывания комплемента и микроиммунофлюоресценция).
• Определение антигена (иммунофлюоресценция и иммуноферментный метод).
• Полимеразная цепная реакция.

Иммунофлюоресценция и полимеразная цепная реакция могут быть использованны для диагностики с чувствительностью 76% и специфичностью 99%.

Лечение

Несмотря на диагностические возможности, в большинстве случаев проводится эмпирическая терапия. Тактика лечения не связана с воздействием на отдельный микроорганизм, и предусматривает весь спектр атипичных возбудителей. Поэтому макролиды (эритромицин 4 г в сутки, азитромицин 500 мг в сутки и кларитромицин) являются препаратами выбора. При необходимости добавляют доксициклин 100 мг в сутки, возможно применение фторхинолонов, особенно при подозрении на легионеллезную инфекцию (спарфлоксацин и др.).

Легионеллезная инфекция

Легионелла была идентифицирована в 1976 г. во время вспышки заболевания пневмонией среди участников съезда американских легионеров.

Было установлено, что клинически легионеллез может проявляться в виде 2–х основных форм:

• болезнь легионеров – пневмония, вызванная легионеллой;
• Понтиакская лихорадка (протекает без локальных симптомов с головной болью, повышением температуры, недомоганием и проходит без лечения). Смертность при внебольничной легионеллезной пневмонии достигает 16–30% при отсутствии лечения или при назначении неэффективных антибиотиков, а при госпитальной – до 50%.

Клинические симптомы

Клинические симптомы пневмонии, не имеющие особенностей, в сочетании с гастроинтестинальными симптомами составляют клиническую картину болезни легионеров. Инкубационный период составляет 2–10 дней. Заболевание начинается с интоксикационного синдрома, затем присоединяются локальные симптомы: кашель со скудной мокротой (иногда окрашенной кровью, реже выраженное кровохарканье), боли в грудной клетке.

Клинические симптомы пневмонии, не имеющие особенностей, в сочетании с гастроинтестинальными симптомами составляют клиническую картину болезни легионеров. Инкубационный период составляет 2–10 дней. Заболевание начинается с интоксикационного синдрома, затем присоединяются локальные симптомы: кашель со скудной мокротой (иногда окрашенной кровью, реже выраженное кровохарканье), боли в грудной клетке.

Частота отдельных симптомов при легионеллезной пневмонии:

• Кашель – 41–92%
• Лихорадка – 42-97%
• Температура > 38,8°C – 88-90% (>40°C – 20-62%)
• Одышка – 25-62%
• Головная боль – 40-48%
• Миалгии и артралгии – 20-40%
• Диарея – 21-50%
• Тошнота/рвота – 8-49%
• Неврологические симптомы – 4-53%
• Боль в груди – 13-35%.

Клиническая картина тяжелой пневмонии при соответствующем эпиданамнезе и высокой лихорадке может свидетельствовавть о легионеллезной инфекции, а при присоединении желудочно–кишечных симптомов достоверность такого диагноза увеличивается.

Внелегочные проявления

Редко встречаются, но возможны: эндокардит, миокардит, перикардит, синусит, парапроктит, панкреатит, перитонит, пиелонефрит (особенно у больных с иммунодефицитом).

Признаки, характерные для болезни легионеров

• Присутствие желудочно–кишечных симптомов, особенно диареи.
• Окраска мокроты по Граму: нейтрофилез и грамотрицательные палочки.
• Гипонатриемия.
• Отсутствие эффекта от бета–лактамов и аминогликозидов.

Объективные методы обследования

• При рентгенологическом исследовании выявляют инфильтративные тени со склонностью к слиянию, усиление легочного рисунка, симптомы экссудативного плеврита. Рентгенологические изменения видны к 3–му дню, а при обратном развитии несколько отстают от клиники и нормализуются не ранее, чем через месяц.
• Клинический анализ крови: лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СОЭ, относительная лимфопения, тромбоцитопения.
• Клинический анализ мочи: гематурия, протеинурия.
• Гипонатриемия, гипофосфатемия.
• Посев на селективные среды (чувствительность до 80%).
• Определение антигена в моче иммуноферментным анализом (чувствительность 70%, специфичность до 100%)
• Иммунофлюоресценция для определения антигена в мокроте (чувствительность 50–70%)
• Определение антител в крови – увеличение титров 4–х кратное ко 2–й неделе болезни или исходно в 2 раза, или при одновременном повышении титров иммуноглобулинов М и G (чувствительность 72%)
• Полимеразная цепная реакция – теоретически перспективное исследование, но пока без практического применения.

Лечение

При выборе антибиотика были выявлены несоответствия результатов чувствительности легионеллы in vivo и in vitro, что связано с особенностями роста легионеллы на средах и внутриклеточным расположением в организме. Наиболее эффективными являются антибиотики, создающие высокую внутриклеточную концентрацию: макролиды, фторхинолоны, тетрациклины, рифампицин. Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) являются антибиотиками выбора для лечения легионеллезной инфекции, благодарая следующим свойствам:

• высокая внутриклеточная концентрация
• преимущественная концентрация в ткани легкого, фагоцитах и альвеолярных макрофагах
• однократный или двукратный прием в сутки
• низкая токсичность по отношению к желудочно–кишечному тракту.

Высокую активность против легионеллы показали новые хинолоны (спарфлоксацин и др.). Спарфлоксацин – дифторхинолон, который благодаря своей химической структуре приобрел высокую активность против грамположительных возбудителей по сравнению с монофторхинолонами (ципрофлоксацин и др.), сохранив активность в отношении грамотрицательной флоры. Спарфлоксацин назначают 400 мг per os в первые сутки, затем по 200 мг в сутки. Препарат в отличие от других фторхинолонов не влияет на фармакокинетику теофиллина, что позволяет назначать его больным бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом, длительно получающим препараты теофиллина.

Также могут быть использованы тетрациклин, доксициклин, триметоприм/сульфаметоксазол. При необходимости монотерапия макролидами может быть усилена рифампицином. Длительность лечения составляет 10–14 дней, в случае азитромицина – 7–10 дней и до 21 дня у пациентов с иммунодефицитом.

Заключение

Частота пневмонии, вызванной атипичными возбудителями (микоплазмами, хламидиями и легионеллами), составляет 20% и более среди всех внебольничных пневмоний. Поэтому для проведения эмпирической терапии внебольничной пневмонии при неизвестном возбудителе рекомендуется использовать комбинацию бета–лактамных антибиотиков и макролидов или монотерапию новыми фторхинолонами (спарфлоксацин и др.). Эти препараты обладают широким спектром противомикробной активности, включающим кокковую флору, грамотрицательные и атипичные возбудители.