Бесфреоновые жидкостные ингаляторы в лечении обструктивных заболеваний легких

Шмелев Е.И.

ЦНИИ туберкулеза РАМН, Москва

Ингаляционная терапия является ведущим методом лечения больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Эффективность и надежность ингаляционного способа введения лекарств отражена в основных стандартах по БА и ХОБЛ – JINA, GOLD. Распространенность астмы и ХОБЛ во всем мире растет. Только в Европе сегодня насчитывается, по меньшей мере, 25 миллионов больных БА и 20–30 миллионов больных ХОБЛ.

Большинство больных БА и ХОБЛ используют индивидуальные дозирующие ингаляторы (ДИ), которые преимущественно представлены либо жидкостными дозирующими ингаляторами (ЖДИ), либо порошковыми ингаляторами (ПИ). Европейцы используют ЖДИ примерно в 80% случаев, остальные 20% приходятся на ПИ и очень малая часть – на небулайзеры. Однако в некоторых регионах, например, в Скандинавии и Нидерландах употребление ПИ очень высокое – до 85%.

Особенностью ЖДИ является наличие в баллончике смеси собственно лекарственного вещества с вытесняющим веществом – пропеллентом. Эта смесь находится под давлением. Когда баллончик со смесью приводится в действие, небольшой отмеренный объем (25–100 мкл) выбрасывается в атмосферу, при этом газ–вытеснитель испаряется и образуется аэрозольное облако из частиц лекарственного вещества, находящегося внутри более крупных капелек газа–вытеснителя. Будучи выпущено наружу, аэрозольное облако быстро изменяется под действием продолжающегося испарения пропеллента. В течение последних 40 лет основным пропеллентом в ЖДИ был хлорофлюорокарбон (ХФК), называемый еще фреоном. Фреон–содержащие ЖДИ за этот период доказали свою безопасность и эффективность. Международный консорциум фармацевтических аэрозолей (IPAC) прогнозирует, что до 2010 г. потребление дозирующих ингаляторов будет увеличиваться на 5% ежегодно.

Проблема заключается в том, что содержащийся в ЖДИ фреон попадает в атмосферу, а затем в стратосферу, где разрушает озоновый слой, защищающий земную поверхность от вредоносной ультрафиолетовой радиации. В течение последних нескольких лет озоновый слой был серьезно истощен над Антарктидой и Северным полушарием. Последние 3 года над Северной Европой регистрировалось истощение озонового слоя, превышающее 40%.

Для предотвращения разрушения озонового слоя международным сообществом создано Соглашение (Венская Конвенция, 1985) и Протокол (Монреальский Протокол, 1987), требующие прекращения производства и потребления субстанций, разрушающих озоновый слой.

Согласно Монреальскому Протоколу [1] выпуск и потребление ХФК должны быть прекращены в развитых странах с 1 января 1996 г. Вместе с тем Монреальским Протоколом предусмотрено временное исключение–отсрочка для «жизненно важных» препаратов. К этой категории относятся те, которые необходимы для поддержания здоровья, безопасности общества в современных условиях, и которым пока нет технически и экономически доступных альтернатив, приемлемых с позиций охраны окружающей среды и здоровья. Это в первую очередь относится к препаратам для лечения БА и ХОБЛ. В середине 1990–х годов в Европе ежегодно около 10 000 тонн ХФК шли на изготовление 500 миллионов ЖДИ.

Специальным разделом Монреальского Протокола предполагалось сократить ежегодное производство ХФК в Европе с 7546 тонн в 1996 г. до 5000 тонн в 1999 г. В Европейском Сообществе создан документ «Стратегия по прекращению использования хлорофлюорокарбонов (ХФК) в дозирующих ингаляторах»; [2], регламентирующий реализацию основных положений Монреальского Протокола по субстанциям, истощающим озоновый слой.

Производство и потребление ХФК запрещено в Европейском Сообществе и во всем цивилизованном мире. Однако при выработке этого заявления были сделаны определенные исключения с учетом значения для общества продуктов, содержащих фреон. Главным при этом является наличие технологически и экономически адекватной замены фреону, т.е. адекватной альтернативы. Развивающимся странам предоставлен льготный период, во время которого продукция и потребление ХФК может продолжаться в соответствии с их местными потребностями. В Европе постепенно сокращается производство ДИ с ХФК, что полностью соответствует Монреальскому Протоколу. Россия также присоединилась к Монреальскому Протоколу. В 2010 г. должно быть прекращено использование ХФК и в развивающихся странах. Следовательно, жизненно важным явился поиск альтернатив ХФК – запрещаемому для производства веществу.

ПИ, небулайзеры и некоторые другие новые формы генерации и доставки в дыхательные пути аэрозолей лекарственных препаратов, конечно, могут быть альтернативой фреон–содержащим ЖДИ, однако более 80% больных БА и ХОБЛ пользуется ЖДИ, поэтому и больные, и их лечащие врачи, скорее всего, по–прежнему будут применять ЖДИ. Все это диктует необходимость поиска пропеллента, заменяющего ХФК и не истощающего озоновый слой.

Фармацевтическая индустрия использовала значительные ресурсы для создания бесфреоновых форм ЖДИ. Более 70 разных программ, объединивших усилия 1400 исследователей и 90 лабораторий в 10 странах во всем мире, были привлечены к созданию бесфреоновых ЖДИ. Более 1 миллиарда экю потрачено для достижения этой цели. После интенсивных исследований, включавших проверку около 15000 компонентов, гидрофлюороалканы (ГФА) были признаны единственными веществами, способными заменить ХФК. В 1993 г. Европейской Комиссией выпущено руководство по замене ХФК в медицинских препаратах. Также был подготовлен документ по постмаркетинговому контролю препаратов с ГФА. Планируется, что к 2003 г. не будет больше потребности в фреонсодержащих ЖДИ. Таким образом, сформированы предпосылки перехода на бесфреоновые ингаляторы, что имеет медицинское, технологическое, экономическое и политическое значение.

Стратегия перехода на бесфреоновые ЖДИ учитывает все аспекты этой проблемы и основывается на 3 основных принципах [2]:

Всеобщее участие в процессе перехода на бесфреоновые ингаляторы.

Здоровье и безопасность больных в процессе перехода на бесфреоновые ингаляторы должны тщательно охраняться.

Назначение, одобрение и лицензирование новых ЖДИ должно основываться на показателях эффективности, совместимости и проникновения в дыхательные пути.

В 1995 г. в Великобритании появился первый препарат сальбутамола с ГФА в качестве пропеллента вместо ХФК – «Аиромир», который одобрен для применения в 40 странах. Вслед за этим появились и другие варианты бесфреоновых ЖДИ. Через 2 года после этого 1,5% продаж ЖДИ составили бесфреоновые формы.

Факторами, ограничивающими использование бесфреоновых ЖДИ, могут быть отсутствие ощутимых больными преимуществ новых препаратов перед привычными, равнодушие врачей к охране окружающей среды, сохраняющаяся легкая доступность фреонсодержащих ЖДИ и несколько более высокая стоимость бесфреоновых препаратов. Предлагается проведение работы среди медицинских работников по разъяснению обязательности перехода на бесфреоновые формы [2].

В процессе перехода на бесфреоновые формы ЖДИ, помимо психологических и экономических, возникают вопросы, связанные с возможными изменениями эквивалентных доз препаратов, в которых ХФК заменен на ГФА. К настоящему времени уже созданы ЖДИ с ГФА, содержащие фенотерол, сальбутамол, сальметерол и флютиказон, которые эффективны, хорошо переносятся в эквивалентных дозах [3]. В то же время применение бесфреоновой формы беклометазона дипропионата позволяет достигать клинического эффекта при лечении БА вдвое меньшей дозой препарата в сравнении с фреонсодержащими формами [4, 5].

С 2001 г. в России, как и во всем мире, успешно осуществляется переход на бесфреоновую форму фенотерола – Беротек Н.

В настоящее время начинается переход комбинированного бронходилататора Беродуала на бесфреоновую форму – Беродуал Н. Этот препарат широко применяется у больных БА и ХОБЛ. В период разработки и создания Беродуал Н прошел многочисленные испытания.

S. Newman et al. (1999) [7] изучали с помощью радиоактивной метки (технеций-99) распределение по воздухоносным путям 3 форм беродуала, в которых использованы различные пропелленты: старая форма с ХФК и 2 новых: суспензия беродуала в ГФА–227 и раствор в ГФА–134 с использованием этанола в качестве растворителя. Все формы беродуала содержали стандартное количество фенотерола (50 мкг) и ипратропиума бромида (20 мкг). При этом фенотерол был помечен технецием-99. В предварительных экспериментах было установлено, что включение радиоактивной метки не влияет на характер распределения ингалируемых субстанций в легких.

На первом этапе исследования, проводившемся на здоровых добровольцах, изучено распределение ингалируемого вещества между легкими, ротоглоткой и потери с выдыхаемым воздухом. Оказалось, что независимо от пропеллента примерно одинаковое количество Беродуала оседало в ротоглотке и определялось в выдыхаемом воздухе. Однако при использовании в качестве пропеллента ГФА–134 достоверно большее количество беродуала проникало в периферические отделы легких. Это различие пытались объяснить рефлекторным ограничением потока при вдыхании фреон–содержащего Беродуала, так называемый «эффект холодного фреона». На 2 этапе исследования изучено влияние диаметра выпускного отверстия (форсунки) ингалятора на распределение Беродуала с ГФА–134. Добровольцы предварительно тренировались для уменьшения выраженности реакции на холодный пропеллент. Оказалось, что максимальное проникновение Беродуала в легкие было при диаметре отверстия 0,2 мм. Полученные фактические данные демонстрируют примерную идентичность проникновения в легкие Беродуала, независимо от характера пропеллента, что дает основание для перехода на бесфреоновые формы Беродуала в прежнем режиме дозирования.

G.Huchon et al. [8] сравнивали безопасность и эффективность длительного 12–недельного применения 2 форм Беродуала: содержащих фреон – ХФК и бесфреоновый – ГФА. Рандомизированное исследование проведено на 2027 больных в 99 центрах Франции, 95 – Германии, 24 – Италии. Побочные эффекты возникали при использовании ГФА в 36,4% случаев, при использовании ХФК – в 37,1%. Часть больных, принимавших бесфреоновые ингаляторы (преимущественно женщины, больные БА), отмечали непривычные вкусовые ощущения, но это существенно не отражалось на эффективности препарата. Таким образом, не установлено существенных различий в эффективности и частоте возникновения побочных эффектов 2 исследуемых форм Беродуала. Аналогичные результаты получены в рандомизированном двойном слепом исследовании F.P.V.Maesen et al. (1997) [9] у 52 больных бронхиальной астмой.

Таким образом, Беродуал Н содержит те же дозы лекарственных веществ, что и Беродуал (ипратропиум бромид 20 мкг, фенотерол 50 мкг в одной ингаляционной дозе), назначается то же количество ингаляций в день, у него та же эффективность и безопасность. При этом улучшены воспроизводимость ингаляционной дозы, ее доставка, упрощена техника ингаляции. Претерпели изменения лишь вкусовые качества препарата. Поэтому необходим минимум усилий для образования врачей и пациентов.

При сравнении 2 форм ипратропиума бромида (с пропеллентом ГФА и с пропеллентом ХФК) у больных ХОБЛ в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании [6] с постоянным применением препаратов в течение 12 недель не получено различий по показателям эффективности и безопасности, что создает предпосылку для безболезненного перехода на бесфреоновые формы ипратропиума.

Наряду с переходом на бесфреоновые формы ЖДИ развивается направление по созданию уникальных беспропеллентных дозирующих систем, например, Респимат (Берингер Ингельхайм).

Таким образом, переход на бесфреоновые формы ЖДИ для лечения обструктивных болезней легких является экологически обусловленным этапом развития пульмонологии и не снижает эффективности и безопасности ЖДИ. Успех перехода на новые формы ЖДИ в значительной мере зависит от эффективности образовательной работы врачей с больными обструктивными болезнями легких.

Литература:

1. The Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer as adjusted and/or amended in London 1990, Copenhagen 1992, Vienna 1995, Montreal 1997, Beijing 1999. Published 2000.

2. Communication from the Commission to the Council and the European Parliament: Strategy for the phaseout of CFCs in metered–dose inhalers. // Official Journal of the European Communities.98/C 355/02–30.

3. Jenkins M. Clinical evaluation of CFC–free metered dose inhaler. // J. Aerosol Med, 1995; 8: S41–S47.

4. Leach C.L. Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways. // Respiratory Medicine, 1998; 92: Suppl. A, 3–8.

5. Seale J.P., Harrison L.I. Effect of changing the fine particle mass of inhaled beclometasone dipropionate on intrapulmonary deposition and pharmacokinetics. // J. Aerosol Med, 1998; 92, 8: Suppl. A, 9–15.

6. Taylor J, Kotch A, Rice K, Ghafouri M, Kurland CL, Fagan NM, Witek TJ. Ipratropium bromide hydrofluoroalkane inhalation aerosol is safe and effective in patients with COPD. // Chest, 2001; 120(4): 1253–61.

7. S.Newman, G.Pitcaim, K.Steed et al. Deposition of fenoterol from pressurized metered dose inhalers containing hydrofluoroalcanes. // J. Allergy Clin Immunol 1999; 104: S253–7.

8. G.Huchon,P.Hofbauer, G.Cannizzaro et al. // Eur Resp J, 2000; 15: 663–9.

9. F.P.V.Maesen, L.P.M. Greefhorst, J.J.Smeets. Therapeutic Equivalence of a novel hfa134A–containing metered–dose inhaler and the conventional CFC inhaler for the delivery of a fixed combination of fenoterol/iprapropium bromide. // Respiration, 1997; 64: 273–80.