Современные макролиды в лечении инфекций дыхательных путей

Белобородов В.Б.

Введение

Появление антибиотиков в ХХ веке привело к значительному снижению тяжести и летальности бактериальных инфекций. Однако в последние годы рост резистентности возбудителей инфекций к антибиотикам становится актуальной проблемой здравоохранения. Одной из причин роста резистентности микробов является неправильное применение антибиотиков. Примером нерационального использования антибиотиков является их применение при вирусных инфекциях, неправильная дозировка или продолжительность лечения, применение препаратов широкого спектра при возможности назначения препаратов узкого спектра, низкая комплаентность пациентов. Комплаентностью называется желание пациента строго следовать назначениям врача. Проявлениями низкой комплаентности могут быть пропуск или необоснованное прекращение приема препаратов, что особенно часто наблюдается при применении продолжительных курсов лечения, возникновении осложнений или побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Все эти причины приводят к снижению дозы препарата, а следовательно, его концентрации в крови, что создает благоприятные условия для селекции резистентности в микробной популяции. Разработка новых антибиотиков, позволяющих повысить комплаентность, может существенно снизить вероятность развития резистентности.

Инфекции дыхательных путей и пенетрация антибиотиков

Первичной локализацией инфекционного процесса при бронхите является область контакта слизистой дыхательных путей и ткани легких. При пневмонии в воспалительный процесс вовлекаются альвеолы и более глубоко расположенные ткани легкого. Эти особенности локализации инфекционного процесса могут существенно ухудшать процесс пенетрации антибиотика в ткани дыхательной системы [1]. На начальных этапах развития инфекций нижних дыхательных путей важным компонентом становится жидкость, омывающая эпителиальные клетки, и тонкий слой клеток, выстилающих альвеолы [1–3]. Этот слой клеток контактирует с эпителиальными клетками бронхов и отделен от крови эндотелием капилляров. Поэтому эндотелий капилляров является барьером для пенетрации антибиотиков в жидкость, омывающую эпителий альвеол [2]. Антибиотики могут достигать эффективной концентрации в экстрацеллюлярном пространстве при лечении инфекций, вызванных бактериями, которые обычно располагаются внеклеточно (например, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis) [4]. Однако возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей могут быть M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila. Эти бактерии локализуются внутриклеточно и могут выживать и размножаться внутри клеток миелоидного ряда. Альвеолярные макрофаги являются важнейшим противоинфекционным барьером легких, ответственным за клиренс бактерий, попадающих в нижние дыхательные пути вместе со вдыхаемым воздухом [5]. Эти же клетки могут поражаться возбудителями, которые способны персистировать или размножаться внутриклеточно [1,2,6]. Обычно антибиотики из крови пенетрируют в пространство альвеол, а затем диффундируют через клеточную мембрану, попадая во внутриклеточное пространство.

Азитромицин и другие макролиды

Антимикробное действие. Все макролидные антибиотики имеют один механизм антимикробного действия, заключающийся в ингибировании синтеза рибонуклеиновой кислоты на этапе элонгации чувствительных микроорганизмов. Они обратимо связываются с 50S субъединицей рибосом, что приводит к блокированию транспептидазной или транслокационной реакции. Кроме того, они способны ингибировать образование 50S субъединицы рибосом, подобно линкозамидам и стрептограмину В. Макролиды обладают широким спектром антимикробной активности, который включает грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций дыхательных путей, актиномицет, микобактерий, атипичных возбудителей пневмонии (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia sp, Coxiella burnetii).

Фармакологические особенности. Азитромицин является 15–членным макролидом, относящимся по химической структуре к классу, который называется «азалиды» [4]. Продолжительность полужизни препарата составляет 68 часов. Т.е. концентрация, которая достигается после применения препарата, снижается в два раза через указанный промежуток времени. Этот показатель существенно превышает таковой эритромицина и кларитромицина [7]. Именно поэтому у взрослых пациентов с инфекциями дыхательных путей обычно применялся следующий курс азитромицина: в первый день 500 мг однократно внутрь, со 2 по 5–е сутки – по 250 мг однократно внутрь.

Внутрилегочная фармакокинетика азитромицина была изучена у добровольцев при 5–дневном режиме дозирования [8]. Сывороточная концентрация азитромицина оказалась очень низкой во все периоды наблюдения (рис. 1): на 5 и 10–е сутки лечения средняя сывороточная концентрация азитромицина составила соответственно 0,054±0,008 мкг/мл и 0,015±0,005 мкг/мл.

Концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, измерялась каждые 4 часа и к 5 суткам лечения достигала максимума (3,12±0,93 мкг/мл). Точно так же максимум средней концентрации азитромицина (464±65 мкг/мл) в альвеолярных макрофагах был достигнут к 5 суткам. Высокая концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы и в тканевых макрофагах обнаруживалась на 7 и 21–е сутки после начала лечения.

Подобно кларитромицину, концентрация азитромицина в легочной ткани многократно превышала его концентрацию в плазме и сыворотке. Поддержание высокой тканевой концентрации азитромицина позволяет сокращать продолжительность приема препарата для лечения инфекций дыхательных путей. Однако в отличие от кларитромицина максимальная внутриклеточная концентрация азитромицина не достигалась немедленно и требовала приема препарата в течение нескольких суток.

Проблема интерпретации предполагаемой клинической эффективности

Проведено большое количество исследований антибиотиков, в которых подтверждена высокая корреляционная зависимость микробного киллинга, фармакокинетических и фармакодинамических показателей и клинической эффективности. Процесс микробного киллинга и фармакокинетический/динамический анализ определяются на основании изучения концентрации препарата в плазме. Все антибактериальные препараты в отношении фармакокинетических/динамических параметров условно разделены на 2 группы: препараты с киллингом микробов зависящим (аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды) или не зависящим (b–лактамы) от концентрации препарата в плазме. Обычно макролиды относят к первой группе препаратов. Однако для эритромицина и кларитромицина важнейшим фармакодинамическим показателем, предсказывающим высокую клиническую эффективность, является показатель отношения периода превышения минимальной подавляющей концентрации антибиотика в плазме (T>MПК) ко всему периоду между введениями препарата. Необходимо отметить, что с формальной точки зрения этот показатель относит эти препараты к группе антибиотиков, эффективность киллинга которых не зависит от концентрации, что является противоречием для сказанного ранее. В отличие от них клиническая эффективность азитромицина больше соответствует отношению площади под фармакокинетической кривой и минимальной подавляющей концентрации (AUC/МПК) [7,9]. Это соответствует отнесению азитромицина к группе препаратов с концентрационно–зависимым киллингом.

Поэтому при применении экспериментальных моделей с целью прогнозирования клинической эффективности макролидов в лечении инфекций дыхательных путей возникают серьезные теоретические проблемы. Оба показателя T>MПК и AUC/МПК получают в процессе экспериментальной работы in vitro или на моделях у животных с использованием концентрации препарата в «плазме». Однако, как было показано ранее, концентрация кларитромицина и азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в альвеолярных макрофагах существенно выше, чем в плазме. При применении моделей, учитывающих только фармакокинетику в плазме, без учета тканевой концентрации, можно существенно снизить прогнозируемую клиническую эффективность макролидов. Однако до настоящего времени фармакодинамические модели, в которых применяются показатели тканевых концентраций в легких, не разработаны, что и представляет теоретическую проблему прогнозирования клинической эффективности на существующих моделях [10].

Противоречия проблемы резистентности к макролидам

Распространенность резистентности. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, выявили тенденцию к росту резистентности возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам в 2001–2002 годах, наиболее высокая резистентность была у S. pneumoniae (до 30%). Глобальный мониторинг резистентности (программа SENTRY) с 1997 года указывает на регионарную вариабельность резистентности пневмококков (10,4–38,6%) и низкую резистентность H. influenzae и M. catarrhalis (~1%) к макролидам [11].

Резистентность к макролидам реализуется двумя основными механизмами. Примерно 25% резистентности к макролидам определяется метилированием областей связывания антибиотика в бактериальных рибосомах в результате экспрессии генов эритромицин–резистентной метилазы (erm) [11,12,13]. Этот механизм резистентности обычно определяет высокий уровень резистентности с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 64 мкг/мл и выше [14]. Другим механизмом резистентности грамположительных кокков является целенаправленный выброс макролидов из микробной клетки в результате экспрессии генов макролидного эффлюкса (mef), который эффективно удаляет 14– и 15–членные макролиды [14–16]. Этот механизм приводит к резистентности низкого уровня (МПК 1–32 мкг/мл).

Клиническое значение резистентности к макролидам до настоящего времени широко обсуждается. Неэффективность лечения макролидами, связанная с резистентностью, пока не очень высока [17–19]. В одной публикации описаны 3 пациента с инфекцией, вызванной резистентной (MПК, 8–16 мкг/мл) к макролидам флорой, среди 41 больного, госпитализированного с пневмонией и бактериемией, вызванной пневмококками [18]. В другом исследовании больных пневмонией с бактериемией, вызванной S. pneumoniae, проведено сравнение результатов лечения 86 пациентов, возбудители которых интерпретировались, как резистентные или промежуточнорезистентные к эритромицину, и 141 пациента с возбудителями, чувствительными к эритромицину. Было показано, что массивная бактериемия более часто наблюдалась у пациентов с флорой, резистентной к эритромицину [19]. Однако не было выявлено определенного механизма резистентности, который обязательно приводил бы к клинической неэффективности препаратов. Таким образом, нет данных о том, что рост резистентности флоры приводит к снижению эффективности обычных режимов лечения маколидами за исключением пациентов с массивной бактериемией, что характерно для тяжелого течения инфекции и требует других режимов антибактериальной терапии.

Роль комплаентности применения антибиотиков и пути ее оптимизации

Влияние комплаентности и завершенности лечения на резистентность флоры к антибиотикам являются проблемой, которая до настоящего времени нуждается в исследовании. В мета–анализе 76 исследований (1987–2000 гг.), посвященных комплаентности приема различных препаратов (не только антибиотиков), в целом комплаентность составила 71%, а своевременность приема препаратов – 59%. Комплаентность приема препарата снижалась с увеличением кратности приема в течение суток, а своевременность приема препаратов снижалась еще в большей степени (табл. 1) [20].

Если препарат назначался один раз в сутки, комплаентность достигала 100%, что позволило снизить продолжительность лечения (<7 суток) [21]. У пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей обычно комплаентность была высокой, что может быть связано с выраженностью симптоматики и относительно высокой стоимостью препаратов. Нарушения комплаентности могут повторяться, если у пациента складывается впечатление о том, что несоблюдение правил приема препарата, задержка с начало приема препарата, задержка лечения вообще, несоблюдение кратности приема препарата (в том числе периода между приемом препарата) и раннее прекращение лечения не влияют на эффективность лечения в целом. Факторами, влияющими на комплаентность, являются уровень образования пациента, стоимость препарата, продолжительность лечения, кратность дозирования, удобство приема препарата и отсутствие побочных эффектов.

Методами повышения комплаентности могут быть применение коротких курсов лечения или отказ от необоснованного лечения. Однако объективного подтверждения этих предположений нет. Так, в рекомендациях по лечению внебольничной пневмонии Американского торакального общества (2001 г.) отмечено крайне ограниченное количество результатов исследований, посвященных оптимальной продолжительности лечения. Позже проблеме лечения внебольничной пневмонии короткими курсами антибиотиков был посвящен специальный обзор (табл. 2) [22].

Клинические исследования антибактериальной терапии короткими курсами

Азитромицин является препаратом, который применяется для лечения внебольничной пневмонии короткими курсами, т.к. имеет очень продолжительный период полувыведения и постантибиотического эффекта. Доказана равная эффективность применения азитромицина курсом в 3 или 5 суток по сравнению с 10–дневным курсом кларитромицина [23,24]. Эти данные послужили основой для продолжения изучения еще более коротких курсов лечения макролидами.

Короткие курсы лечения амоксициллином были изучены у детей с внебольничной пневмонией и показали хорошие результаты [25]. Причем при сравнении 3– и 5–дневного курса лечения первый режим отличался более высокой комплаентностью (р<0,001). Это может быть может быть прямым следствием того, что самочувствие пациентов улучшалось одновременно. Снижение комплаентности при 5–дневном курсе приводило к достоверно большему количеству случаев неэффективности лечения (p<0,0001).

У большинства пациентов внебольничной пневмонией продолжительность лечения может составлять 5–7 суток или меньше при приеме азитромицина внутрь в результате высоких тканевых концентраций, которые превышали МПК актуальных возбудителей инфекции также в течение 5–7 суток. Оптимальная продолжительность лечения определялась клинической эффективностью: лечение обычно должно продолжаться в течение 48–72 часов после нормализации температуры тела. Такая короткая продолжительность лечения может быть использована и при пневмококковой пневмонии с бактериемией, хотя клиническая эффективность в отношении бактериемии может быть ниже.

Эффективность бактериологического исследования может не иметь существенного значения в случае высокой клинической эффективности лечения, которое указывает на высокую чувствительность к выбранному препарату и отсутствие внелегочных очагов, таких как менингит или эмпиема. Однако короткие курсы антибактериальной терапии не подходят для лечения инфекций, вызванных Staphylococcus aureus или Pseudomonas aeruginosa.

Результаты проведенных исследований являются основой для выработки тактики антибактериальной терапии короткими курсами. При высокой эффективности и снижении вероятности побочных эффектов такие подходы могут существенно улучшить результаты лечения наиболее частых внебольничных инфекций верхних дыхательных путей. Внедрение эффективных коротких курсов антибактериальной терапии соответствуют современным требованиям правильного применения антибактериальных препаратов, особенно широкого спектра.

Резюме. Клинические аспекты однократного применения азитромицина

Применение антибиотиков один раз в сутки и короткие курсы применения антибиотиков становятся стандартными для лечения инфекций дыхательных путей, особенно обострения хронического бронхита, внебольничной пневмонии и острого бактериального синусита. Большинство пациентов и врачей стараются выбрать такие режимы лечения, которые будут приводить к быстрой ликвидации клинических проявлений и возвращению к обычной жизни. Одним из методов повышения комплаентности является назначение препаратов один раз в сутки и короткие курсы антимикробной терапии. Однократное дозирование препарата – это новый уровень лечения, однако не все антибактериальные препараты могут применяться таким образом. Основным ограничением однократного приема антибиотиков для большинства антибиотиков являются их фармакокинетические и фармакодинамические свойства.

В отличие от b–лактамных антибиотиков азитромицин имеет большую продолжительность полувыведения, которая позволяет применять его с высокой эффективностью в режиме коротких курсов. Азитромицин создает высокую концентрацию в клетках различных тканей и в лейкоцитах. Высокая тканевая концентрация препарата в области инфекции достигается целенаправленным переносом его лейкоцитами. Пенетрация препарата внутрь клеток не ограничена, повторное введение препарата в процессе лечения приводит к увеличению захвата лейкоцитами и доставки в область инфекционного воспаления. То есть именно туда, где количество микробов самое высокое и возникает необходимость высокой тканевой концентрации препарата. Из–за высокой концентрации азитромицина в области инфекции его фармакодинамические характеристики отличаются от других препаратов, для которых отношение плазменной концентрации и минимальной ингибирующей концентрации антибиотика влияет на величину киллинга конкретных возбудителей. Плазменная концентрация важна для лечения инфекций, сопровождающихся бактериемией, но не для инфекций, поражающих различные ткани организма. Для азитромицина фармакокинетические характеристики и тканевые концентрации являются более важными параметрами, особенно при применении препарата в амбулаторной практике.

При исследовании in vitro отмечается рост резистентности пневмококков к макролидам, что объясняется изучением преимущественно пневмококков, выделенных от пациентов, которым потребовалась госпитализация, с высокой вероятностью хронических заболеваний или предшествующем применением антибиотиков. Эти особенности сами по себе являются факторами риска инфекций, вызванных резистентной флорой. Кроме того, имеются различия между резистентностью к макролидам in vitro и частотой выделения клинических значимых штаммов резистентных пневмококков – возбудителей инфекций верхних дыхательных путей [26]. Например, в недавних исследованиях, проведенных у пациентов с обострением хронического бронхита, внебольничной пневмонией и острым бактериальным отитом, Streptococcus pneumoniae, как возбудитель инфекции был выявлен только в 11% случаев, аналогичные данные приводятся и в других исследованиях [27,28]. Среди этих пневмококков резистентными к азитромицину были 17% штаммов (37 из 221 штамма). Однако в действительности частота выделения резистентных пневмококков составила 2% (37 из 2002 штаммов).

Определенные данные по иммуномодулирующему эффекту азитромицина и других макролидов, полученные первоначально in vitro и в экспериментальных условиях, дополнены клиническими исследованиями у пациентов с муковисцедозом и бронхоэктазами.

Важным перспективным направлением является разработка новых форм азитромицина, которая будет позволять использовать высокие дозы препарата, применять его однократно при сохранении высокой эффективности лечения инфекций верхних дыхательных путей. Отрадно, что это направление уже интенсивно изучается и получены обнадеживающие клинические результаты.

Литература

1. Honeybourne D, Baldwin DR. The site concentrations of antimicrobial agents in the lung. J Antimicrob Chemother. 1992;30:249–260.

2. Baldwin DR, Honeybourne D, Wise R. Pulmonary disposition of antimicrobial agents: methodological considerations. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:1171–1175.

3. Nix DE. Intrapulmonary concentrations of antimicrobial agents. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:631–646.

4. Carbon C. Pharmacodynamics of macrolides, azalides, and streptogramins: effect on extracellular pathogens. Clin Infect Dis. 1998;27:28–32.

5. Nelson S, Summer WR. Innate immunity, cytokines, and pulmonary host defense. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:555–567.

6. Baldwin DR, Honeybourne D, Wise R. Pulmonary disposition of antimicrobial agents: in vivo observations and clinical relevance. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:1176–1180.

7. Craig WA. Postantibiotic effects and the dosing of macrolides, azalides and streptogramins. In: Zinner SH, Young LS, Acar JF, Neu HC, eds. Expanding Indications for the New Macrolides, Azalides and Streptogramins. New York: Marcel Dekker Inc; 1997:27–38.

8. Olsen KM, San Pedro GS, Gann LP, et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2582–2585.

9. Drusano GL, Craig WA. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. J Chemother. 1997;9(suppl 3):38–44.

10. Bearden DT, Rodvold KA.Practical Pharmacology – Penetration of Macrolides Into Pulmonary Sites of Infection. Infect Med 16(7):480–484A, 1999.

11. Hoban DJ, Doern GV, Fluit AC, Roussel–Delvallez M, Jones RN. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997–1999. Clin Infect Dis 2001; 32(Suppl 2):S81 – S93.

12. Doern GV, Brown SD. Antimicrobial susceptibility among community–acquired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTEKT US 2000–01. J Infect 2004;48:56 – 65.

13. Leclercq R, Courvalin P. Bacterial resistance to macrolide, lincosamide, and streptogramin antibiotics by target modification. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1267– 72.

14. Nuermberger E, Bishai WR. The clinical significance of macrolideresistant Streptococcus pneumoniae: it’s all relative. Clin Infect Dis 2004;38:99 – 103.

15. Sutcliffe J, Tait–Kamradt A, Wondrack L. Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes resistant to macrolides but sensitive to clindamycin: a common resistance pattern mediated by an efflux system. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1817– 24.

16. Descheemaeker P, Chapelle S, Lammens C, et al. Macrolide resistance and erythromycin resistance determinants among Belgian Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae isolates. J Antimicrob Chemother 2000;45:167 – 73.

17. Lynch III JP, Martinez FJ. Clinical relevance of macrolide–resistant Streptococcus pneumoniae for community–acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2002;34(Suppl 1):S27 – S46.

18. Kelley MA, Weber DJ, Gilligan P, Cohen MS. Breakthrough pneumococcal bacteremia in patients being treated with azithromycin and clarithromycin. Clin Infect Dis 2000;31:1008–11.

19. Lonks JR, Garau J, Gomez L, et al. Failure of macrolide antibiotic treatment in patients with bacteremia due to erythromycin–resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2002;35:556 – 64.

20. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23:12960 10.

21. Kardas R Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2002;49:897 903.

22. File Jr TM. Clinical efficacy of newer agents in short–duration therapy for community–acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 3):S 159–64.

23. Socan M. Treatment of atypical pneumonia with azithromycin: comparison of a 5–day and a 3–day course. J Chemother 1998;10:64–8.

24. O’ Doherty B, Muller O. Randomized, multicentre study of the efficacy and tolerance of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of adults with mild to moderate community–acquired pneumonia. Azithromycin Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17:828–33.

25. Pakistan Multicentre Amoxicillin Short Course Therapy (MASCOT) pneumonia study group. Clinical efficacy of 3 days versus 5 days of oral amoxicillin for treatment of childhood pneumonia: a multicentre double–blind trial. Lancet 2002;360:835M1. Erratum: Lancet 2003; 361:788.

26. Hoban D, Baquero F, Reed V, et al. Demographic analysis of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae: worldwide results from PROTEKT 1999 2000. Int J Infect Dis 2005;9:262–73.

27. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, et al. Management of community–acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the Drug–Resistant Streptococcuspneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160:1399408.

28. Pfaller MA, Ehrhardt AF, Jones RN. Frequency of pathogen occurrence and antimicrobial susceptibility among communityacquired respiratory tract infections in the respiratory surveillance program study: microbiology from the medical office practice environment. Am J Med 2001;11 l(Suppl. 9A):4S–12S.

29. Socan M. Treatment of atypical pneumonia with azithromycin: comparison of a 5–day and a 3–day course. J Chemother 1998;10:64–8.

30. Schonwald S, Kuzman I, Oreskovic K, et al. Azithromycin: single 1.5 g dose in the treatment of patients with atypical pneumonia syndrome a randomized study. Infection 1999;27:198 202.