Патогенетически–обоснованные пути профилактической коррекции обострения хронической обструктивной болезни легких

Бердникова Н.Г.

Одними из основных факторов в развитии обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) являются бактериальные и вирусные агенты. В течении ХОБЛ значение инфекционного фактора подтверждают многочисленные исследования. Продемонстрирована связь летальных исходов по причине ХОБЛ с его осложнениями. Острые респираторные инфекции и нозокомиальные пневмонии явились наиболее частой причиной смертности у пациентов с ХОБЛ. Госпитальная летальность среди больных, переносящих обострения ХОБЛ, достигает 10%; при этом прогноз у госпитализированных по поводу тяжелого обострения является крайне неблагоприятным: в течение ближайшего года летальность может достигать 40%. Имеются сообщения о том, что бактериальные инфекции являются ведущими приблизительно в 70% cлучаев обострения ХОБЛ – при этом из них на долю H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis приходится до 85–95%, а на Staphylococcus aureus, Рseudomonas aeruginosa, аэробные грамотрицательные микроорганизмы, Mycoplasma pneumoniae – от 5–15% соответственно; вирусные инфекции провоцируют обострения в 30% случаев, как правило, это вирусы гриппа/парагриппа, респираторно–синцитиальные вирусы, риновирусы, коронавирусы [6,7]. Хотя имеются сведения, что респираторные инфекции запускают около половины случаев клинически значимых обострений ХОБЛ [6,8]. Эти данные не являются противоречивыми, поскольку любая вирусная инфекция может осложниться обострением бактериального процесса. Примерно в 1/3 случаев причину обострения ХОБЛ установить не удается.

Для морфологической картины ХОБЛ характерно хроническое бактериальное и неспецифическое воспаление, сопровождаемое гиперплазией бокаловидных клеток, гипертрофией и гиперплазией желез подслизистого слоя с гиперсекрецией слизи [5]. Длительно текущий воспалительный процесс неизбежно приводит к реструктуризации стенки бронхов с увеличением объема коллагена при сниженном количестве гладкомышечных клеток бронхов. При этом выявляются повышенное содержание макрофагов, Т–лимфоцитов и нейтрофилов на всем протяжении респираторного тракта.

Верхние дыхательные пути служат воротами для инфекции, и первым механизмом защиты является мукоцилиарная система, обеспечивающая удаление наружу возбудителей, проникших в дыхательные пути. У пациентов с ХОБЛ этот механизм защиты является несостоятельным вследствие повреждения мерцательного эпителия и нарушения его функции. Это приводит к тому, что инфекционные агенты беспрепятственно преодолевают этот барьер и за счет своих адгезивных свойств фиксируются на слизистой оболочке, где начинается колонизация и развивается воспаление [8]. На этом этапе срабатывают местные иммунные факторы – фагоцитоз и действие секреторного Ig A, нарушающего адгезивные свойства микроорганизмов и препятствующего колонизации и размножению возбудителей. Однако у больных с ХОБЛ уже присутствуют респираторные инфекции не только в стадии обострения, но и в стадии ремиссии. Имеются сведения, что у большинства пациентов с данной патологией встречаются вирусные и микоплазменные ассоциации, а у 2/3 больных основной составляющей таких ассоциаций является респираторно–синцитиальный вирус. Приблизительно в 50% случаев вирусные агенты обнаруживаются в дистальных отделах респираторного тракта. Основная сложность воспалительного процесса при ХОБЛ заключается в многокомпонентности вирусных и бактериальных ассоциаций, поддерживающих одновременно разные стадии воспаления: острую и хроническую. Одновременно протекающие острые и активированные или неактивированные инфекции приводят к дефектной презентации или к дефектному Т–клеточному распознаванию, формируя возникновение иммунного дисбаланса, и как следствие, способствуют хронизации процесса. Вирусы вызывают деструкцию клеток и ресничек, нарушение активности мерцательного эпителия, снижение реологических свойств слизи, резкое снижение мукоцилиарного клиренса, что способствует проникновению вирусов в глубокие слои слизистой оболочки респираторного тракта. Основной механизм в развитии гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции заключается в резком дисбалансе с преобладанием липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, приводящего к образованию большого количества лейкотриенов. К тому же практически все вирусы способствуют снижению b– и активации a–адренергической стимуляции. Иммуносупрессия, вызванная вирусами, способствует активации бактериальной флоры [8]. Дыхательные пути у больных ХОБЛ нестерильны, бактерии колонизируют дыхательные пути и в период ремиссии, не вызывая при этом клинической симптоматики. При ХОБЛ наблюдается хроническое экссудативно–деструктивное воспаление, в основе которого лежат нарушение мукоцилиарного клиренса, протеазно–антипротеазного баланса, дефекты полиморфно–ядерных лейкоцитов (ПЯЛ), нарушение кооперации иммунокомпетентных клеток и др. Размножение и распространение бактерий в слизистой бронхов стимулирует развитие воспалительного ответа организма. Острое воспаление, вызванное бактериальными агентами, приводит к образованию эпителиальными клетками большого количества провоспалительных медиаторов (ФНО–a, ИЛ–6, ИЛ–8). При этом стенка бронха инфильтрируется активированными нейтрофилами. Продукция ими протеаз и активных форм кислорода превышает потенциал факторов защиты макроорганизма. Данные факторы агрессии вызывают повреждение эпителия и стимулируют слизеобразование. В результате нарушается мукоцилиарный клиренс, инфицирование продолжается, воспалительный процесс становится хроническим [4]. Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальными клетками ИЛ–8, способствуя увеличению количества нейтрофилов в слизистой оболочке. Кроме того, разрушение антител, компонентов и рецепторов комплемента нарушает процесс фагоцитоза. Острая фаза сопровождается образованием секреторных IgА–антител в бронхиальном содержимом, что ведет к снижению концентрации бактериальных агентов. Длительное воздействие факторов патогенности бактериальных агентов и лизосомальных гидролаз полиморфно–ядерных лейкоцитов вызывает разрушение соединительнотканой стромы легких, а в этих условиях скопление в слизистой и подслизистой оболочках бронхов макрофагов и Т–лимфоцитов способствует фиброгенезу [8]. У больных с хронической бактериальной колонизацией бронхов и рецидивирующими инфекциями отмечается постоянная секреция бактериальных экзопродуктов, на которую макроорганизм отвечает воспалительной реакцией с прогрессирующим ухудшением функции бронхиального эпителия и снижением продукции IgA и уровня фагоцитоза [2,8]. Показано, что H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis способны вырабатывать субстанции, вызывающие мукоциллиарную дисфункцию, а H. influenzae оказывает прямое повреждающее действие на эпителий воздухоносных путей. К тому же длительная персистенция H. influenzae ассоциируется с прогрессирующим ухудшением легочной дисфункции и уменьшением продолжительности «светлых» промежутков ремиссии. Таким образом, формируется замкнутый самоподдерживающийся воспалительный процесс, способствующий прогрессированию уже существующих вентиляционно–перфузионных нарушений. Помимо вышеизложенных факторов, следует учитывать, что каждое обострение ХОБЛ способствует дальнейшему прогрессированию болезни.

Частые обострения ХОБЛ сопровождаются ухудшением качества жизни больных, требуют больших финансовых затрат, являются одной из самых серьезных проблем здравоохранения и сопровождаются временной и стойкой утратой трудоспособности.

Поскольку обострения ХОБЛ могут иметь неинфекционное или инфекционное вирусное происхождение, нет необходимости в данных случаях использовать антибактериальные препараты. К сожалению, в рутинной практике большинство врачей продолжают назначать антибиотики при обострении ХОБЛ без видимых на то оснований. Антибиотикопрофилактика, согласно результатам современных исследований, обладает низкой, но статистически достоверной эффективностью, позволяющей сократить длительность обострения, и может быть оправдана у пациентов, имеющих более 4–х обострений в год [7]. С другой стороны, известно, что широкое применение системных антибиотиков приводит к росту резистентных штаммов возбудителей к основной массе используемых антибактериальной препаратов. Необходимо также учитывать риск возможного развития побочных эффектов. Не следует забывать, что вклад в распространение вирусной персистенции также вносит широкое применение антибиотиков, снижающих и без того супрессированную вирусами клеточную защиту организма. Показаниями для проведения антибактериальной терапии обострений ХОБЛ считается усиление одышки, увеличение объема мокроты и гнойный ее характер (уровень доказательности В) [7].

С целью профилактики обострения ХОБЛ во время эпидемических вспышек гриппа необходимо проведение вакцинации (уровень доказательности А). Показано, что гриппозная вакцина на 50% уменьшает тяжесть течения и смертность пациентов при обострении ХОБЛ [1]. Доказана эффективность 23–валентной неконъюгированной пневмококковой вакцины, что связано с этиологической значимостью пневмококка в этиологии обострений ХОБЛ [7]. К сожалению, в современной врачебной практике мало отводится места вопросам профилактики обострения ХОБЛ, помимо использования препаратов для лечения ХОБЛ, она должна быть направлена на борьбу с табакокурением, вакцинацию, а также использование иммуномодулирующих препаратов. Учитывая вышеизложенные обстоятельства, по–прежнему актуальным остается активное изучение новых, эффективных, безопасных и простых в употреблении средств для лечения и профилактики обострений ХОБЛ.

Все более широкое применение находят комплексные лечебные вакцинные препараты, представляющие собой либо лизаты, либо рибосомальные фракции микроорганизмов, наиболее часто вызывающих поражения органов дыхания или ЛОР–органов.

Многие лекарственные препараты вызывают привыкание, аллергические реакции. В этой связи все большее внимание привлекают препараты – иммуномодуляторы (иммунокорректоры). Интерес к данной фармакологической группе возрос в последние годы в связи с возникшими проблемами инфекционной патологии, обусловленной микробной флорой с повышенной устойчивостью к имеющимся лекарственным препаратам, и недостатком эффективных средств для лечения вирусных заболеваний. Поэтому использование иммуномодуляторов является весьма перспективным. В связи с этим большой интерес представляет использование иммуномодулятора Бронхо–

Ваксома, который представляет собой лизат из 8 штаммов бактерий, играющих значительную роль в патогенезе инфекций бронхо–легочной системы: Haemophilus influenzae, Staphyilococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Moraxella catarrhalis. Было показано, что прием Бронхо–Ваксома приводит к 4–5– кратному снижению заболеваемости ОРЗ. Бронхо–Ваксом повышает гуморальный и клеточный иммунитет, увеличивает количество Т–лимфоцитов и способствует образованию иммуноглобулинов A, G, М, секретируемых слизистой оболочкой дыхательных путей. Клинически иммуномодуляторы, в том числе и Бронхо–Ваксом, снижают частоту, продолжительность течения острых инфекций, а также вероятность обострения хронических заболеваний, уменьшают тяжесть клинических симптомов. При этом снижается потребность применения других лекарственных препаратов, особенно антибиотиков [2,4]. Так, была доказана эффективность использования Бронхо–Ваксома в терапии тонзилофарингитов [3]. Указанные эффекты препарата позволяют рассчитывать на предотвращение рецидивирования патологического воспалительного процесса в слизистой дыхательных путей. При частых инфекционно–зависимых обострениях ХОБЛ (более 2 раз в год) патогенетически оправдано использование бактериальных вакцин, в том числе и Бронхо–Ваксома. Однако роль иммуностимулирующих средств не следует переоценивать. Разумеется, они не заменяют антибиотики и противовирусные средства и могут использоваться только как дополнение к активной терапии. Большего эффекта, вероятно, следует ожидать при длительном курсовом применении иммуномодуляторов с профилактической целью у больных с рецидивирующими вирусными или бактериальными инфекциями. Необходимо учитывать, что иммуностимулирующие и иммуномодулирующие средства оказывают неспецифическое влияние на различные фазы иммунного ответа, поэтому положительная динамика одного–двух показателей клеточного или гуморального иммунитета не является доказательством их эффективности. С другой стороны, нельзя не отдать должное хорошей переносимости и высокому профилю безопасности препарата. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что частота слабовыраженных побочных реакций составляет 3–4%. Бронхо–Ваксом совместим с другими препаратами, использующимися в терапии бронхо–легочных заболеваний, что делает возможным его использование в комбинированной терапии.

Сегодня не вызывает сомнений, что иммунологические нарушения играют ведущую роль при рецидивирующих инфекциях бронхо–легочной системы. Патогенетически обоснованное использование иммуномодулирующей терапии в целях лечения и профилактики ХОБЛ даст возможность сократить количество обострений, их продолжительность, облегчить симптомы, сократить частоту и количество применяемых антибактериальных препаратов, что, несомненно, приведет к улучшению качества жизни пациентов и решит социально–значимые проблемы, связанные с этим инвалидизирующим заболеванием. Использование антибиотиков в комбинации с иммуномодуляторами позволяет осуществить направленное воздействие на возбудителя и параллельное создание специфического иммунитета к нему, а следовательно, повысить эффективность проводимой терапии. Без проведения иммунокоррекции представляется спорной адекватность профилактики рецидивов ХОБЛ. Иммунопрофилактика должна быть направлена на стимуляцию специфического и неспецифического иммунитета. При оценке эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии следует отдавать предпочтение оценке клинических симптомов, длительности обострения ХОБЛ, частоты возникновения рецидивов, а изменения показателей иммунного статуса имеют второстепенное значение. Использование иммуномодулятора Бронхо–Ваксома с учетом его хорошей переносимости и возможности комбинировать препарат с другими лекарственными средствами представляется перспективным для профилактики и в комплексной терапии обострений ХОБЛ.

Литература

1. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Хмельникова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. РМЖ, Том 9 № 1, 2001, стр. 9–34.

2. Караулов А.В., Кокушков Д.В. Эффективность иммунотерапии с использованием ИРС 19 у больных хроническим бронхитом. Атмосфера. Пульмонология и аллергология №3, 2005, стр. 61–63.

3. Овчинников А.Ю., Свистушкин В.М., НикифороваГ.Н. Тонзиллофарингит как одно из клинических проявлений острых респираторных вирусных инфекций Сonsilium Medicum, Том 7, №10, 2005, стр. 23–26.

4. Ноников В.Е., Ленкова Н.И. Эффективность и переносимость местных бактериальных лизатов при лечении и профилактике инфекций дыхательных путей. РМЖ, Том 11, №22. 2003, стр. 1263–1265.

5. Новиков Ю.К. Принципы лечения хронического бронхита РМЖ, Том 6 №4, 1998.

6. Синопальников А.И., Маев Э.З. Обострение хронической обструктивной болезни легких. Современные подходы к лечению. Антибиотики и химиотерапия, N4, 1999, стр. 35–38.

7. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Инфекционное обострение ХОБЛ. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. Москва, 2005.

8. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Санкт–Петербург. 1998.