Опыт применения азитромицина в лечении инфекций дыхательных путей

Жаркова Н.Е.

С момента синтеза Ваксманом в 1952 г. эритромицина прошло более полувека, антибиотики группы макролидов переживали периоды «взлета» и «падения» в связи с появлением эритромициноустойчивых штаммов. Но с 70–80–х годов XX столетия, когда были открыты такие патогенные возбудители, как микоплазмы, хламидии, легионеллы, кампилобактеры, ситуация в нашей стране и во всем мире стала меняться. В последние годы все большую этиологическую значимость при болезнях дыхательных путей приобретают именно «атипичные» микроорганизмы. В то же время увеличивается число штаммов, продуцирующих b–лактамазы. Рост резистентности отмечается не только в отношении "традиционных" пенициллинов, но и к другим наиболее часто используемым антибиотикам (например, к бисептолу (ко–тримоксазол) и полусинтетическим тетрациклинам, в течение многих лет активно применявшихся в амбулаторной практике). Растут также число нежелательных побочных действий антибиотиков и сенсибилизация населения ко многим антибактериальным препаратам (чаще к производным пенициллина и сульфаниламидам) [1].

Все перечисленные причины послужили стимулом к разработке «новых» макролидов с улучшенными микробиологическими, фармакокинетическими характеристиками, а также обладающих другими важными свойствами.

Ряд исследований показали, что макролиды удовлетворяют критериям эффективности, безопасности, удобства применения и фармакоэкономическим параметрам, в результате чего в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике после пенициллинов (исследование ESAC, 2001–2002 гг.) [2].

Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углевода в кольце макролидные антибиотики подразделяются на 14–членные (природные – эритромицин, олеандомицин; полусинтетические – кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15–членные (азалиды) – азитромицин (полусинтетический препарат) и 16– членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин – природные производные) [3].

Спектр действия макролидов:

Грамположительные кокки: Str. pneumoniae, Str. рyogenes, Staph. аureus, Staph. coagulasonegative.

Грамотрицательная флора: Moraxella catarrhalis, H. influenzae, H. parainfluenzae, Bordetella pertussis.

Внутриклеточные микроорганизмы: Chlamidia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Ureaplasma urealyticum, H.influenzae.

Механизм действия макролидов в большинстве случаев – бактериостатический. Известно, что бактериальная стенка состоит из пептидогликана, цитоплазматической мембраны, белков (в том числе пенициллин–связывающих). Макролиды же действуют на уровне рибосом, и именно бактериальных, которые имеют принципиальные отличия от человеческих, в связи с чем исключено повреждение человеческих рибосом и угнетение синтеза белка. Так, в результате обратимого связывания с 50S–субъединицей рибосом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, что сопровождается торможением формирования и наращивания пептидной цепи. В отношении таких микроорганизмов, как b–гемолитический стрептококк группы А и Str. pneumoniae, при определенных условиях возможен бактерицидный эффект.

Фармакокинетика. Скорость и степень всасывания макролидов в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ) варьирует в зависимости от вида препарата, его лекарственной формы, кислотоустойчивости, присутствия пищи. Макролиды относятся к ярко выраженным «тканевым» антибиотикам. Они распределяются в различные ткани и биологические жидкости. Наиболее интенсивно макролиды накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Причем создаваемые макролидами концентрации во много раз превышают минимальные подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов и уровни в сыворотке крови [2]. В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают в клетки и также создают высокие и стабильные концентрации в гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах и их внутриклеточных структурах [4]. Метаболизм макролидов происходит в печени при участии микросомальной системы цитохрома Р–450, а их выведение из организма осуществляется преимущественно с желчью (почечная экскреция не превышает 5–10%).

Важен постантибиотический эффект макролидов, благодаря которому антибактериальное действие продолжается после прекращения приема антибиотика, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Данный эффект отмечен в отношении Str. pneumoniae, Staph. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella pneumophila, b–гемолитический стрептококк группы А [5,6]. Кроме этого, некоторые препараты из группы макролидов обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.

Уровень резистентности в России к макролидам невысок (не превышает 6%), но колеблется в зависимости от класса. Исследование PROTEK (2002 г.) показало, что распространенность эритромицин–резистентного пневмококка к эритромицину составила 31,5%, а в стационарах Москвы – 12,1%. [7] Существует два основных механизма резистентности микроорганизмов к макролидам: метилирование рибосом (модификация или мутация мишени действия) является самым распространенным и наиболее изученным механизмом устойчивости к макролидам, который характерен для стрептококков, стафилококков, кампилобактеров и др., и активное выведение (эффлюкс) антибиотика из микробной клетки.

Побочные эффекты. Макролиды – один из самых безопасных классов антибактериальных препаратов. Аллергическая сенсибилизация к ним сравнительно редка. Наиболее типичными являются реакции со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта – ЖКТ (боли, тошнота, рвота), что обусловлено стимуляцией моторики кишечника подобно эндогенному прокинетику мотилину. Однако данные побочные эффекты более часты при использовании эритромицина. Кроме того, новые макролиды обладают удовлетворительными вкусовыми качествами, особенно детские формы (суспензии и саше).

Одним из представителей макролидов является азитромицин – 15–членный полусинтетический азалид (один атом углерода в его кольце заменен атомом азота). За создание молекулы азитромицина была присуждена премия Американского химического общества. Из–за особенности химической формулы этот препарат обладает рядом преимуществ перед другими макролидами и в результате стал одним из наиболее широко используемых в мире антимикробных средств, входящим в первую «пятерку» по активности продаж. Причем потребление азитромицина постоянно растет [8].

Особенностью противомикробного действия азитромицина является более высокая эффективность в отношении внутриклеточных патогенных микроорганизмов и Haemophilus influenzae [9]. Из–за липофильности азитромицин относится к «тканевым» антибиотикам. Так, концентрация азитромицина в легочной паренхиме в 8–10 раз, а в альвеолярных макрофагах в 800 раз выше, чем в сыворотке крови. Азитромицин проникает внутрь клеток и создает в них высокие концентрации, что обеспечивает эффективность данного препарата при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами. Азитромицин накапливается в полиморфно–ядерных нейтрофилах, макрофагах, фагоцитах и фибробластах и транспортируется с ними в очаги воспаления, сохраняясь там в течение 4–5 и более дней в зависимости от дозы и тканевой структуры. Благодаря его освобождению из фагоцитов при их деструкции концентрация антибиотика в очаге инфекции быстро возрастает. Из–за наиболее длительного (среди макролидов) периода полувыведения азитромицина (35–54 ч) и высокой тканевой концентрации возникает возможность сократить курс терапии до 3–5 дней, при этом обеспечивается длительное (в течение 10–14 дней) персистирование препарата в очаге инфекции [10].

Азитромицин безопасен в комбинации с другими препаратами, поскольку большинство лекарственных взаимодействий макролидов связано с ингибированием цитохрома Р–450, по силе влияния на который их можно расположить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Более 50% введенной дозы азитромицина и его метаболиты выводятся с желчью и только около 5% – с мочой. При нарушении функции почек период полувыведения препарата не меняется [11].

Важное значение имеют дополнительные, неантибактериальные эффекты азитромицина (противоспалительный, иммуномодулирующий, секретолитический).

Доказано, что иммуномодулирующее действие азитромицина реализуется в двух фазах. В первой фазе происходит стимуляция дегрануляции нейтрофилов и окислительного «взрыва». Вторая фаза начинается после эрадикации бактерий и заключается в ингибировании продукции IL–8 (и других цитокинов/хемокинов – IL–1,6, фактор некроза опухоли aльфа), стимуляции апоптоза нейтрофилов и секреции противовоспалительных цитокинов (ИЛ–2, –4, –10). Проводились исследования по оценке влияния азитромицина на функциональное состояние нейтрофилов человека и циркулирующие провоспалительные медиаторы, и было доказано отсроченное действие азитромицина (спустя 28 дней после приема последней дозы) даже при непродолжительном приеме препарата [12].. Помимо этого, азитромицин усиливает мукоцилиарный клиренс, снижает секрецию слизи бокаловидными клетками, уменьшает выраженность бронхиальной обструкции, а также уменьшает адгезию бактерий (Pseudomonas aeruginosa) к слизистой оболочке дыхательных путей [13,14].

Также преимущество азитромицина – практически полное отсутствие влияния на мотилиновые рецепторы. При использовании этого препарата частота развития нежелательных реакций не превышает 4–5%, причем они обычно не бывают тяжелыми и редко требуют отмены антибиотика [15].

Азитромицин существует и разрешен к клиническому применению в России в двух формах – для перорального приема (в таблетках по 500 мг и капсулах по 250 мг) и парентерального введения (во флаконах – 500 мг), что позволяет использовать его как в амбулаторных условиях, так и в стационаре (для лечения более тяжелого контингента больных) и применять принцип «ступенчатой» терапии. Препарат АзитРус (азитромицин – фармацевтическая компания ОАО «Синтез», г. Курган), быстро всасываясь, хорошо распределяется в организме, создавая стабильно высокие концентрации в тканях (в 10–50 раз выше, чем в плазме крови). АзитРус сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы, что позволяет использовать короткие (3–5 дневные) курсы лечения. Длительный период выведения позволяет принимать АзитРус (азитромицин) 1 раз в сутки. Препарат выпускается в виде капсул по 250 мг №6. В скором времени под этим названием начнется выпуск однодозовых пакетиков для приготовления суспензии в форме «саше» для применения в педиатрической практике.

Показаниями для назначения азитромицина являются инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллофарингит, острый средний отит, синусит), острые бронхиты и обострения хронического бронхита, внебольничные пневмонии (особенно при атипичном течении).

При остром стрептококковом тонзиллите и остром среднем отите макролиды назначаются больным в качестве альтернативных препаратов в случае аллергии на b–лактамные антибиотики. Причем преимуществами азитромицина являются укороченный курс для эрадикации b–гемолитического стрептококка (5–дневный курс против 10–дневноо), активность против H. Influenzae (эрадикация этого возбудителя из жидкости среднего уха на 4–5–й день терапии происходит у 70% пациентов). При синуситах и для монотерапии острого бронхита и бронхиолита бактериальной этиологии макролиды относятся к препаратам первого ряда.

Выбор антибактериального препарата обусловлен прежде всего его эффективностью против этиологических патогенов. Острый бронхит чаще всего вызывают вирусы, антибактериальная же терапия требуется при осложнении – присоединении бактериальной флоры. Обычно это Mycoplasma pneumonia, Chlamydia spp., Str. pneumoniae, H. Influenzae, Moraxella catarrhalis. Острый гнойный трахеобронхит у взрослых в 50% случаев вызывает H. Influenzae, в остальных случаях Str. pneumoniae, реже Moraxella catarrhalis (5–8% случаев) или внутриклеточные микроорганизмы (5% случаев). Азитромицин эффективен против всех перечисленных возбудителей [8].

Вопрос о необходимости применения антибиотиков при обострении хронического бронхита (ОХБ) долго оставался спорным. Несмотря на то, что ОХБ склонны к спонтанному разрешению, они ухудшают качество жизни пациентов и требуют существенных экономических затрат на лечение (нужно помнить, что хронический бронхит – это широко распространенное заболевание, поражающее от 10 до 25% взрослого населения, а ОХБ возникают в среднем 3 раза в год). Хотя частота обнаружения бактериальных возбудителей в мокроте при ОХБ обычно не превышает 50%, по результатам проспективного исследования S. Sethi и соавт. (2002), были найдены подтверждения роли бактериальной инфекции в этиологии обострений. А результаты мета–анализа клинических исследований, в которых оценивали эффективность применения антибиотиков при ОХБ, показали их небольшое, но статистически значимое преимущество перед плацебо.

Среди бактериальных возбудителей ОХБ главную роль играют H. Influenzae (30–70% случаев), S. pneumoniae и M. catarrhalis. Для курящих наиболее характерна ассоциация H. Influenzae и M. catarrhalis. До 10% обострений ХОБЛ обусловлено внутриклеточными патогенами. В отягощенных клинических ситуациях (возраст более 65 лет, многолетнее течение болезни, обострения более 4 раз в год, выраженные нарушения бронхиальной проходимости – объем форсированного выдоха за 1–ю секунду (ОФВ1) менее 50%, постоянное отделение гнойной мокроты, предшествующая антибактериальная терапия, сопутствующие хронические заболевания – сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и др., длительный прием системных глюкокортикоидов, алкоголизм, другие иммунодефицитные состояния) преобладают продуцирующие b–лактамазу штаммы H. Influenzae и M. catarrhalis, а также возрастает роль грамотрицательных энтеробактерий (K. Pneumoniae), S. aureus, Pseudomonas spp. Обсуждается также клиническое значение Haemopilus parainfluenzae, С. pneumoniae, M. pneumoniae [16].

Согласно Российским рекомендациям и новым рекомендациям Канадского торакального общества (2003 г.) при лечении пациентов с неосложненным ОХБ следует назначать b–лактамы, «новые» макролиды, а при вышеуказанных отягощенных ситуациях – ко–амоксиклав или респираторные фторхинолоны. Необходимо помнить, что клинически значимой активностью в отношении H. influenzae обладают только азитромицин и кларитромицин, и макролиды обладают приоритетом при лечении ОХБ у пациентов молодого возраста без значимых сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [17].

При ОХБ азитромицин назначается по 500 мг в сутки в течение 3 дней или 500 мг в первый день, затем 250 мг в сутки в течение 5 дней (по Huchon и Woodhead, 1998).

Поскольку в большинстве случаев терапия ОХБ проводится амбулаторно, минимальная кратность и длительность приема обеспечивает больший комплайнс пациентов и увеличивает вероятность завершения курса антибактериальной терапии, что важно для эффективной микробной эрадикации и снижения риска возникновения резистентных штаммов [18].

В этиологической структуре внебольничных пневмоний (ВП) лидирующие позиции занимают пневмококки, гемофильные палочки, а также внутриклеточные патогены: микоплазма (в 6–29% случаев, а в детском и молодом возрасте – до 50%), хламидии (5–18%), легионелла (1–5%) и их ассоциации с другими возбудителями (до 10%). Спорадические случаи ВП у лиц пожилого и старческого возраста чаще вызываются типичными бактериальными агентами (до 85%): пневмококками, гемофильными палочками, моракселлой, и реже – атипичными микроорганизмами (15%). Эпидемические же вспышки пневмоний обычно обусловлены вирусами гриппа, микоплазмой, хламидиями. Необходимо учитывать, что 30–40% пневмоний у пожилых лиц вызываются ассоциациями бактерий (причем 3/4 этих ассоциаций включают как грамположительную, так и грамотрицательую флору) [20].

У пациентов моложе 60 лет без сопутствующей патологии к препаратам первого ряда для монотерапии нетяжелой ВП относятся таблетированные формы макролидов II поколения (в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (ATS, 2001 г.) [7] и Американского общества инфекционных болезней (IDSA, 2000 г., 2003 г.) [8, 9]. Причем сроки лечения азитромицином пневмоний, вызванных обычными бактериальными агентами, могут быть сокращены до трех дней, если ежесуточная доза составляет 500 мг [20].

В случае предшествовавшей антибактериальной терапии, по рекомендациям IDSA (2003 г.), необходимо проведение монотерапии респираторными фторхинолонами или b–лактамами (в высоких дозах) в сочетании с «новыми» макролидами.

При наличии клинических или эпидемиологических данных о микоплазменной, хламидийной или легионеллезной пневмонии азитромицин, как и другие «новые» макролиды, является препаратом выбора, причем для предупреждения рецидива продолжительность лечения пневмоний, вызванных микоплазмой и хламидиями, должна составлять 14 дней, а легионеллезных – 21 день.

У пациентов старше 60 лет и/или имеющих сопутствующие заболевания (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, ХБ и др.) возрастает этиологическая роль грамотрицательных микроорганизмов, в связи с чем необходима комбинированная терапия – сочетание макролидов с пероральными цефалоспоринами II поколения либо ингибиторозащищенными аминопенициллинами. Получены данные о том, что при комбинированном назначении больным ВП b–лактамов и макролидов удается оптимизировать клинические исходы заболевания (уменьшение риска летального исхода, сокращение госпитального этапа лечения) по сравнению с монотерапией b–лактамами [21–25].

Кроме того, в последние годы становится все более и более важной фармакоэкономика. Затраты на антибактериальную терапию могут быть весьма значительными. Нужно помнить, что стоимость парентеральных антибиотиков значительно выше, чем таблетированных форм. Сейчас стала успешно применяется ступенчатая (step–down) терапия. При использовании азитромицина по этой методике лечение начинается с внутривенного введения антибиотика по 500 мг каждые 24 часа. После достижения клинического эффекта (обычно через 2–3 дня, выражается в снижении температуры тела на протяжении более 24 ч или ее нормализации, уменьшении лейкоцитоза, одышки, отсутствии тахикардии, гипоксии, возможности перорального приема жидкостей, стабилизации гемодинамики и др.) возможен переход на пероральное применение азитромицина (если предполагается хорошая всасываемость). При сохранении высокой эффективности данная методика отличается меньшей стоимостью как вследствие более низких затрат на таблетированные препараты, так и за счет уменьшения расхода на шприцы, капельницы, стерильные растворы и т.д. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами.

При пневмониях, вызванных легионеллой, стафилококком, грамотрицательными энтеробактериями, по рекомендации Британского торакального общества, ступенчатую терапию применять не следует.

Таким образом, благодаря уникальным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, иммуномодулирующему действию и противовоспалительной активности современных макролидов, позволяющих значительно увеличить эффективность и удобство терапии (а значит, комплайнс пациентов), а также их нетоксичности, безопасности и экономической выгоде при их применении, данная группа препаратов занимает одну из ведущих позиций в лечении инфекций дыхательных путей.

Литература:

1. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии: второе рождение макролидов //Новый медицинский журнал.–1995.–№ 1.–с.5–7

2. С.Н.Козлов, С.А.Рачина, Роль макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Consilium Medicum. Том 05/№4/2003

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Р. Макролиды в современной клинической практике//1998.–Смоленск.–Русич.–303 с.

4. Ball P. Chest 1995; 108 (suppl.): 43–52.

5. Ball P., Harris J.M., Lowson D., et al. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis. Q J Med 1995; 88: 61–8.

6. Hager H, Vergnese A, Alvares S., et al. Branchamella catarrhalis respiratory infections. Rev Infect Dis 1987; 9: 1140–9.

7. Архипов В.В. Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей с позиций доказательной медицины. «Атмосфера», 2003; №1(8), стр. 40–43.

8. Ноников В.Е. Антибиотики–макролиды в пульмонологической практике//Атмосфера: пульмонология и аллергология.–2004.– № 2 (13).– с.24–26

9. Peters D.H., Friedel H.A., McTavish D. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drug 1992;44:750–799.

10. Amsden G. Advanced generation macrolides: tissue directed antibiotics. Int. J. Antimicrob. Agent, 2001; 18,Suppl. 1: 11–15

11. Amsden GW, Baird IM, Simon S, Treadway G. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2003;123:772–77.

12. Labro M.T. Antibiotics as anti–inflavvatory drugs. Curr. Op. Investig. Drugs. 2002; 3, 61–68.

13. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest. 2004; 125, Suppl., 41S – 51S.

14. Amsden GW. Anti–inflammatory effects of macrolides – an underappreciated benefit in the treatment of community–acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J Antimicrob Chemother 2005; 55 (1): 10–21.

15. Буданов С.В. Азитромицин (Сумамед) основные свойства и особенности применения в терапии внебольничных пневмоний. Антибиотики и химиотерапия. 2000; № 10, стр. 28–37.

16. С.В.Лукьянов, Макролиды в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Consilium Medicum Том 07/№1/2005

17. Contopoulos_Ioannidis D., Ioannidis J., Chew P., Lau JMeta_analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother. 2001; 48: 691–703.

18. Кокосов А.Н. Хронический простой (необструктивный) бронхит. В книге: Хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. А.Г. Чучалина; М. “Бином”; 1998: 117–129.

19. Fagon J.Y., Chastre J., Gibert C. Acute respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Bacterial infection as a precipitating factor: 337– 389. In: Derenne J.–P., Whitelaw W.A., Similowski T. (Ed.) Acute respiratory failure. Marcel Dekker, Inc. New York, 1995.

20. А.И.Синопальников. "Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей)". Клин. микроб. антимикроб. химиотер. 2003; 3: 198–224.

21. Memish ZA, Shibl AM, Ahmed QAA. and The Saudi Arabian Community–Acquired pneumonia Working Group (SACAPWG). Int J Antimicrob Agents 2002; 20: S1–S12.

22. Matsushima T, Kohno S, Saito A et al. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: S45–S48.

23. Philippine Practice Guidelines Group in Infectious Diseases. Diagnosis, empiric management and prevention of community–acquired pneumonia in immunocompetent adults. Quezon City, Philippines: Philippine Society for Microbiology and Infectious Diseases, 1998.

24. Ноников В.Е. Клин. геронтология. 1995; 1: 9–13.

25. Ноников В.Е. Кремлевская медицина – клин. вестн. 2001; 1: 8–12.