Респираторные фторхинолоны при лечении бронхолегочных инфекций

Ноников В.Е.

Антибактериальная химиотерапия составляет основу этиотропного лечения пневмоний (П) и широко применяется при лечении бронхитов и обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Первым шагом в лечении П всегда является решение о начале антибактериального лечения и правильный выбор антибактериального средства для исходной терапии, что во многом определяет течение и исход П.

Для того чтобы антибактериальная терапия была эффективной и рациональной, идеальным является назначение антимикробного препарата, наиболее активного в отношении установленного возбудителя. Для этого желательно установить этиологию, или по крайней мере знать, какой микроорганизм наиболее вероятен, оценить аллергологический анамнез и причины неэффективности предшествующей (если она проводилась) терапии. Необходимо решить, какие антибактериальные средства предпочтительны, определить дозу и ритм применения препарата, а также путь применения (пероральный или парентеральный). Весьма существенна и стоимость предполагаемой терапии.

В реальной жизни типичной является ситуация, когда возбудитель П до начала лечения неизвестен. Традиционное бактериологическое исследование мокроты занимает 3–4 дня и не всегда информативно. Микроскопия мазка мокроты, окрашенного по Граму, не обеспечивает идентификации внутриклеточных агентов и малоинформативна, если принимались какие–либо антибактериальные препараты. Даже в условиях современного клинического стационара лишь у половины больных П удается достоверно установить возбудитель [5], причем этиологическая диагностика может длиться до 10 дней (максимальные сроки выделения гемокультуры). К экспресс–методикам можно отнести лишь определение в моче антигена легионеллы, но это исследование пока не получило широкого распространения. Поэтому почти всегда выбор антибиотика первого ряда осуществляется эмпирически. Врач принимает решение, основываясь на оценке эпидемиологической и клинической ситуации, знании спектра действия антибиотика и аллергологического анамнеза.

При лечении П тяжелого течения, когда ошибка в выборе препарата может оказаться драматической, рекомендуются сочетания антибактериальных средств, способные обеспечить подавление максимального количества возможных микроорганизмов.

У лиц молодого возраста без вредных привычек П обычно вызывается микоплазмой, хламидией, пневмококками. У лиц старше 60 лет более частыми этиологическими агентами являются пневмококки и гемофильные палочки. При предшествующем хроническом бронхите возбудителями П могут быть гемофильные палочки и моракселла. Эти же патогены характерны и при привычке к курению, которая с неизменностью ведет к развитию хронического бронхита. Внутриклеточные агенты: легионелла, микоплазма, хламидия – вызывают так называемые атипичные П, по частоте уступающие только пневмококковой инфекции.

В последние годы значительный интерес проявляется к так называемым респираторным фторхинолонам последних генераций [1,3–5], к которым относятся разрешенные к применению в России левофлоксацин и моксифлоксацин. Широко применявшиеся ранее при лечении бронхолегочных инфекций офлоксацин и ципрофлоксацин обладали невысокой активностью в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что снижало их эффективность при лечении внебольничных П.

Левофлоксацин и моксифлоксацин, в отличие от фторхинолонов предшествующих генераций, эффективно подавляют грамположительные микроорганизмы. Эти фторхинолоны высокоактивны в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени способны подавлять энтерококки. Антибактериальные препараты этой группы обладают также высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий: гемофильных палочек, моракселлы, ацинетобактера, энтеробактера, цитробактера, гонококка. Несколько ниже эффективность этих препаратов в отношении синегнойной и кишечной палочек и клебсиеллы.

Лефокцин (левофлоксацин, Шрея Лайф Саенсиз) и моксифлоксацин высокоактивны в отношении внутриклеточных микроорганизмов: легионелл, микоплазм, хламидий. Они также подавляют микобактерии туберкулеза и некоторые анаэробы.

В последние годы [5] левофлоксацин и моксифлоксацин рассматриваются как альтернативное средство для монотерапии внутрибольничных П, вызванных полирезистентными штаммами грамотрицательных палочек, включая легионеллу.

В 2003 г. развилась эпидемическая вспышка так называемых «атипичных» пневмоний в Юго–Восточной Азии. Вначале она расценивалась как «птичий грипп», но обращали на себя внимание высокая контагиозность, частое развитие пневмоний тяжелого течения с развитием дистресс–синдрома. Позже это заболевание, получившее название «Тяжелый острый респираторный синдром» – ТОРС (в англоязычной литературе – SARS), было этиологически расшифровано, когда удалось выделить серотип коронавируса, обозначенного как SARS–CoV. При лечении больных ТОРС применялись различные антибактериальные препараты и противовирусные средства, но в итоге было признано, что специфического препарата, воздействующего на SARS–CoV, нет. Тем не менее, Центром по контролю заболеваемости (Атланта, Джорджия) и ВОЗ было рекомендовано назначение респираторных фторхинолонов (лево­флоксацин 500 мг/24 часа или моксифлоксацин 400 мг/24 часа), а больным моложе 18 лет и беременным – сочетание амоксициллина/клавуланата с макролидами. Обе схемы логичны, потому что позволяют подавлять как обычные бактерии, так и внутриклеточные микроорганизмы. Поэтому мож­но предполагать, что по­доб­ные подходы к эмпирической антибактериальной терапии показаны при эпидемических вспышках П.

Респираторные фтор­хинолоны хорошо всасываются и обладают высокой биодоступностью (ле­во­флоксацин до 99%, моксифлоксацин до 92%). При этом создаются высокие концентрации препаратов в слизистой бронхов, альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, превышающие концентрации в сыворотке крови. Су­щест­венно, что особенности фармакокинетики препаратов позволяют их применять один раз в сутки [1,3–5].

Лефокцин (левофлоксацин) и моксифлоксацин обычно хорошо переносятся. Им в меньшей степени, чем другим фторхинолонам, свойственны гепато– и фототоксичность, удлинение QT– интервала. Рас­смат­ри­вае­мые ле­карст­венные сред­ства не должны на­зна­чаться лицам с указаниями на аллергию к любым хинолонам, беременным, кормящим матерям и детям.

Широкий спектр антибактериальной активнос­ти, высокая биодоступность, особенности фармакокинетики и распределения в органах дыхания, хорошая переносимость респираторных фторхинолонов определили их место в первом ряду средств, применяемых при лечении внебольничных П [5]. Имеется позитивный опыт применения этих фторхинолонов и при лечении внутрибольничных П, развившихся в первые дни пребывания в стационаре.

Левофлоксацин и моксифлоксацин зарегистрированы в России в двух лекарственных формах (парентеральной и пероральной), что позволяет использовать их в двух режимах терапии. При лечении внебольничных П (как амбулаторно, так и в условиях стационара) легкой и средней тяжести течения и при обострениях ХОБЛ респираторные фторхинолоны могут применяться перорально. Лефокцин (левофлоксацин) назначается перорально по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 (в среднем 10) дней. Естественно, трудно принять решение о применении перорального препарата 1 раз в сутки в случаях, когда отмечаются признаки бактериемии, нестабильной гемодинамики, дыхательной недостаточности. Поэтому при внебольничных П тяжелого течения в условиях стационара левофлоксацин назначают внутривенно капельно по 500 мг каждые 24 часа, а моксифлоксацин – соответственно по 400 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки.

Наличие двух лекарственных форм респираторных фторхинолонов делает возможным их применение в режиме ступенчатой терапии, когда антибактериальный препарат применяется внутривенно в течение 1–3 дней, а затем продолжается пероральная терапия на протяжении 7–14 дней. При проведении ступенчатой терапии весьма существенно определить период, когда можно осуществить переход с внутривенного введения химиопрепарата на пероральный прием. Обычно используются следующие критерии: афебрильность (или низкий субфебрилитет) на протяжении 8–16 часов, улучшение состояния больного, уменьшение «степени гнойности» мокроты, нормализация или значительное улучшение лейкоцитарной формулы.

Применение антибактериальных химиопрепаратов в режиме ступенчатой терапии позволяет обеспечить эффективную терапию, которая экономически более рентабельна по сравнению с парентеральным применением антибиотиков.

Широкий спектр действия фторхинолонов новых генераций допускает возможность монотерапии в ситуациях, когда этиология достоверно не известна и обычно используются сочетания антибиотиков.

В отделении пульмонологии Центральной клинической больницы респираторные фторхинолоны применяются при лечении внебольничных П (реже при обострениях ХОБЛ) более 5 лет. Частота назначения этих препаратов при эпизодах бронхолегочных инфекций составляет 3–7% от всех назначений антибиотиков [2]. Общее число пациентов, получавших современные фторхинолоны, превысило 300 человек. Этиологически удавалось расшифровать до 60% внебольничных П. Среди установленных агентов были пневмококки, микоплазма, хламидии, гемофильные палочки, стрептококки, стафилококки, ассоциации возбудителей.

Чаще всего использовались режимы пероральной и ступенчатой терапии. Левофлоксацин обычно применялся в виде монотерапии, а у части больных с П крайне тяжелого течения – в сочетании с цефалоспоринами 3–4 генераций. У некоторых пациентов с внебольничными П после расшифровки микоплазменной или хламидийной природы заболевания исходная терапия цефотаксимом заменялась левофлоксацином.

В течение последних 5 лет участились случаи респираторных эпидемических вспышек в семьях и трудовых коллективах. В нескольких эпизодах П диагностировались у 2–3 членов семьи, но обычно соотношение П и трахеобронхитов было 1:3. В отделение пульмонологии из эпидемических очагов госпитализировались, как правило, больные П. Весьма показательно, что практически во всех случаях этиологически были идентифицированы маркеры микоплазменной или хламидийной инфекции. Таким образом, представляется оправданным в качестве препаратов 1–го ряда при лечении внебольничных П, развившихся в условиях отягощенной эпидемиологической обстановки, использовать макролиды или респираторные фторхинолоны.

Как правило, лечение левофлоксацином было высокоэффективным. Побочные эффекты отмечались редко.

Левофлоксацин и моксифлоксацин включены в формуляры антибактериальной терапии пневмоний РФ, Американского Торакального Общества, Европейского Респираторного Общества.

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия // М.– «Ремедиум».– 2001.– 473 с.

2. Ноников В.Е., Маликов В.Е., Евдокимова С.А., Лукашова Л.Е., Колюбякина И.В. // Антибиотики в пульмонологии // «Кремлевская медицина – клинический вестник».– 2005.– № 1.– с. 20–23

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия // М.– «Боргес».– 2002.– 431 с.

4. Яковлев В.П. Новое поколение препаратов группы фторхинолонов // «Кремлевская медицина – клинический вестник».– 2005.– № 1.– с. 32–35

5. Bartlett J.G. 2005–6 Pocket Book of Infectious Disease Therapy // Lippincott Williams & Wilkins.– 2004.– 349 с.