Симбикорт в лечении больных стабильной ХОБЛ

Степанян И.Э.

Введение

Достижения в области изучения и терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в течение последних лет позволили рассматривать ее как заболевание, которое можно предупредить и лечить [1]. Парадокс ХОБЛ заключается в том, что до сих пор не найдено эффективных средств противовоспалительной терапии этого заболевания, имеющего в своей основе хроническое воспаление, которое приводит к структурным изменениям в проксимальных и дистальных отделах бронхов, паренхиме и сосудах легких. Воспаление при ХОБЛ имеет свои особенности, отличающие ее от других заболеваний. Центральное место в патогенезе бронхиальной астмы (БА) принадлежит эозинофилам, тучным клетка и CD4+ лимфоцитам. ХОБЛ в отличие от БА характеризуется воспалительной реакцией с участием нейтрофилов, макрофагов и CD8+ лимфоцитов. Различия механизмов воспаления при ХОБЛ и БА лежат в основе значительных отличий патоморфологических изменений, симптомов и подходов к лечению. БА свойственна преходящая бронхоконстрикция, и воспалительный процесс хорошо поддается кортикостероидной терапии, как топической, так и системной. В случае ХОБЛ имеет место прогрессирующее, мало обратимое сужение бронхов и формирование эмфиземы [2]. Нестероидные противовоспалительные средства и антилейкотриеновые препараты при ХОБЛ не эффективны. Антибиотики и системные кортикостероиды целесообразно применять при обострениях, но не для лечения стабильной ХОБЛ.

Ингаляционные глюкокортикостероиды при ХОБЛ

Если при БА, начиная со 2 ступени тяжести заболевания (т.е. у большинства пациентов), доказана целесообразность длительного регулярного применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в качестве базисной терапии, то при ХОБЛ показания для ИГКС терапии, приведенные в последней редакции руководства GOLD 2006 г., обоснованные данными доказательной медицины, распространяются только на больных с III (тяжелой) стадией заболевания, протекающего с частыми (более 1 в год) обострениями. У названной ка­те­гории пациентов добавление к терапии ИГКС уменьшает частоту обострений и улучшает состояние здоровья. Предполагается, что длительная ИГКС терапия способствует снижению смертности от всех причин среди больных ХОБЛ, но для уточнения этого положения требуются дополнительные проспективные исследования. Безопасность длительной терапии ИГКС также требует дальнейшего изучения [1].

Проведенный недавно мета–анализ результатов 47 пер­вичных исследований, включавших в общей сложности 13139 пациентов, подтвердил перечисленные выше положения GOLD. ИГКС терапия длительностью от 2 до 6 месяцев у больных ХОБЛ приводила к небольшому увеличению ОФВ1. Длительная (более 6 месяцев) ИГКС терапия в сравнении с плацебо не замедляла темпов падения ОФВ1 и не приводила к уменьшению смертности среди пациентов, но сокращала частоту обострений ХОБЛ и темпы ухудшения индекса качества жизни по данным респираторного вопросника Св. Георгия. Эф­фект терапии ИГКС нельзя было предсказать на основании результата лечения системными кортикостероидами, ответа на бронходилататоры и наличия гиперреактивности бронхов. Длительная терапия ИГКС создавала повышенный риск развития орофарингеального кандидоза и охриплости голоса. За 3 года наблюдения не было отмечено неблагоприятного воздействия на минеральную плотность костей скелета и частоту развития переломов костей [3].

В другой обобщающей публикации говорится о возможности развития более широкого спектра нежелательных эффектов в результате длительной терапии ИГКС: охриплости голоса, раздражения слизистой глотки, парадоксального бронхоспазма, орофарингеального кандидоза, аллергических реакций, угнетения функции коры надпочечников, остеопороза, задержки роста у детей, катаракты, глаукомы, стероидной миопатии и увеличения риска пневмонии [4].

Таким образом, монотерапию ИГКС у больных ХОБЛ в отличие от БА можно признать нецелесообразной, а включение ИГКС в программы лечения требует соблюдения баланса между доказанными преимуществами и возможными побочными эффектами, а также стоимостью лечения.

Ингаляционная терапия больных ХОБЛ комбинацией бронходилататоров и ИГКС

Особенности воспалительного процесса при ХОБЛ и отсутствие средств, способных эффективно воздействовать на него, привели к тому, что на сегодня основу лечения больных ХОБЛ составляют бронходилататоры – ?2–агонисты, антихолинергики и метилксантины, которые применяют отдельно или по необходимости в комбинациях или на регулярной основе для предупреждения или уменьшения симптомов и частоты обострений. Революция в лечении БА и ХОБЛ произошла благодаря созданию в конце прошлого века длительнодействующих бронходилататоров – ?2–агонистов сальметерола и формотерола. На сегодня доказано, что регулярная терапия длительнодействующими бронходилататорами более эффективна и удобна, чем применение бронходилататоров короткого действия [1].

Следующим шагом было создание препаратов для ингаляционного применения, представляющих собой комбинацию ИГКС и длительнодействующих ?2–аго­ни­стов. В настоящее время существуют два комбинированных препарата, содержащих ИГКС и бронходилататор длительного действия: сальметерол/флютиказона про­пионат и формотерол/будесонид (Симбикорт). Оба они широко и успешно используются для лечения БА. Показания к применению названных препаратов у пациентов с ХОБЛ ограничены рамками III (тяжелой) стадии, протекающей с частыми обострениями. В России и Европейском союзе как средство симптоматической терапии тяжелой ХОБЛ зарегистрирован Симбикорт турбухалер (формотерол 4,5 мкг + будесонид 80, 160 мкг), в скором времени в России ожидается появление Симбикорта 9/320 мкг.

5–летний опыт использования комбинаций ИГКС с длительнодействующими бронходилататорами у больных ХОБЛ показал, что комбинированные препараты безопасны и более эффективны, чем их компоненты по отдельности.

Результаты одного из первых сравнительных исследований показали, что применение у больных с тяжелой ХОБЛ комбинации формотерол/будесонида (160/4,5 мкг по 2 ингаляции 2 раза в сутки) в течение года сокращало среднее количество обострений ХОБЛ на 24% в год по сравнению с плацебо и на 23% – по сравнению с формотеролом (4,5 мкг по 2 ингаляции 2 раза в сутки). До­сто­вер­но уменьшалась выраженность всех симптомов и потребность в ингаляциях ?2–агонистов короткого действия по сравнению с плацебо и будесонидом (200 мкг по 2 ингаляции 2 раза в день). Показатель ОФВ1 увеличивался на 15% по сравнению с плацебо и на 9% по сравнению с будесонидом. Утренняя пиковая скорость выдоха достоверно улучшалась после первого дня лечения комбинированным препаратом по сравнению с плацебо и формотеролом, через неделю – по сравнению с плацебо, формотеролом и будесонидом, и это преимущество сохранялось в течение всех 12 месяцев наблюдения. Лечение формотерол/будесонидом достоверно улучшало показатель качества жизни по сравнению с плацебо. Не было отмечено выраженных нежелательных эффектов комбинированной терапии по сравнению с плацебо [5].

Другое крупномасштабное длительное исследование аналогичного дизайна, проведенное в то же время, что и первое, также выявило явные преимущества комбинации формотерол/будесонида в дозе 320/9 мкг 2 ра­за в сутки по сравнению с плацебо, будесонидом (по 400 мкг 2 раза в сутки) и формотеролом (по 9 мкг 2 раза в сутки) по отдельности. Комбинированная ингаляционная терапия приводила к достоверно более существенному приросту ОФВ1, пиковой скорости вы­до­ха до ингаляции бронходилататора, улучшению показателя качества жизни, сокращению обострений ХОБЛ и увеличению продолжительности периода до развития первого обострения, чем применение ее отдельных компонентов или плацебо [6].

Исследование экономической целесообразности применения комбинации формотерол/будесонида у пациентов с ХОБЛ III–IV стадий по GOLD, проведенное в Швеции, показало, что расходы на лечение 1 больного в год при использовании формотерол/будесонида со­ста­вили, в среднем, 2518 евро, будесонида – 3194 евро, формотерола – 3653 евро и плацебо – 3213 евро, что явно свидетельствовало в пользу комбинированной терапии [7]. Если учесть масштабы распространенности ХОБЛ во всем мире, то уменьшение частоты обострений заболевания под влиянием эффективной комбинированной ингаляционной терапии оказывается еще более значимым как с клинической, так и с экономической точек зрения [8].

Мета–анализ, опубликованный в 2007 г., обобщил итоги 11 исследований, включавших 6427 больных ХОБЛ. Сравнение результатов применения комбинаций сальметерол/флютиказона и формотерол/будесонида с плацебо показало, что комбинированная ингаляци­он­ная терапия способствует сокращению частоты обо­стрений ХОБЛ на 1/4, уменьшению выраженности симптомов, улучшению функциональных показателей и улучшению состояния здоровья. Повышенный риск развития пневмонии вследствие комбинированной ингаляционной терапии требует специального изучения [9].

Оценка быстроты наступления бронхорасширяющего эффекта сальметерол/флютиказона и формотерол/будесонида у больных с ХОБЛ II–III стадий выявила достоверное преимущество формотерол/будесонида, действие которого начиналось через 5 минут после ингаляции, что было сравнимо с быстротой наступления эффекта сальбутамола [10].

Симбикорт в лечении больных с сочетанием БА и ХОБЛ

Длительное течение тяжелой БА приводит к ремоделированию дыхательных путей и формированию необратимого компонента бронхиальной обструкции. Раз­витие ХОБЛ у больного с неконтролируемой БА в 12 раз более вероятно, чем в случаях полного контроля БА. ХОБЛ и БА могут сочетаться, например, у курящих пациентов с астмой. Наличие двух заболеваний предполагает взаимно отягощающее влияние различных патогенетических механизмов поддержания хронического воспаления дыхательных путей, которое обусловливает особенности клинических проявлений и течения сочетанной патологии. Целесообразность применения комбинаций ИГКС и длительнодействующих ?2–агонистов в случаях сочетанной патологии обоснована с точки зрения хорошо известных механизмов патогенеза обоих заболеваний. Можно предполагать, что взаимное по­тен­цирование действия ИГКС и длительнодействующих ?2–агонистов реализуется за счет их взаимодействия на уровне рецепторов [11–13].

Возможность комбинаций ИГКС и длительнодействующих бронходилататоров различных фармакологических групп

Целесообразность одновременного применения длительнодействующих бронходилататоров различных фармакологических групп и ИГКС в качестве базисной терапии у больных с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, а также в случаях сочетания ХОБЛ и тяжелой БА однозначно не доказана, но вопрос этот заслуживает внимания исследователей и практиков, поскольку результаты немногочисленных работ свидетельствуют в пользу этой комбинации.

Преимущество использования у пациентов с тяжелой ХОБЛ комбинации тиотропиума и формотерола по сравнению с каждым из препаратов в отдельности было показано в исследовании J. van Noord et al. [14].

Влияние комбинации формотерола и тиотропиума на функцию легких у больных ХОБЛ средней тяжести оказалась более эффективным, чем применение сальметерола/флютиказона [15].

В исследовании, проведенном у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, добавление тиотропиума (18 мкг в сутки) к комбинации сальметерола/флюти­ка­зо­на (50/500 мкг 2 раза в сутки) достоверно усиливало воздействие лечения на функцию дыхания. К концу третьего месяца исследования показатель ОФВ1 увеличился на 140 мл в группе пациентов, получавших тиотропиум, на 141 мл – сальметерол/флютиказон и на 186 мл – в группе получавших сочетание тиотропиума и сальметерола/флютиказона [16].

Мы не нашли сообщений о совместном использовании Симбикорта и тиотропиума у пациентов с ХОБЛ, однако располагаем собственным скромным опытом лечения пациентов с сочетанием тяжелой ХОБЛ и БА указанной комбинацией препаратов [17]. У наших пациентов длительная ингаляционная базисная терапия Симбикортом и тиотропиумом позволяла добиться стойкого контроля бронхиальной астмы, заметного прироста ОФВ1 и длительного (до 2 лет) отсутствия обострений ХОБЛ.

Заключение

Таким образом, накопленный опыт применения комбинированной ингаляционной терапии ИГКС и длительнодействующими ?2–агонистами, в частности, препаратом Симбикорт у пациентов со стабильной тяжелой ХОБЛ и в случаях сочетания ХОБЛ с тяжелой бронхиальной астмой свидетельствует о значительном преимуществе комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ИГКС. Длительная базисная терапия с использованием Симбикорта у названных категорий пациентов позволяет значительно сократить частоту обострений ХОБЛ, уменьшить выраженность симптомов заболеваний и улучшить качество жизни.

Литература

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Revised 2006.

2. Sutherland E.R., Martin R.J.. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: comparisons with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2003;112:819–827.

3. Yang I.A., Fong K.M., Sim E.H., et al. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2007;18:CD002991.

4. Inhaled Corticosteroids for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Status report. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2007;175:103–107.

5. Szafranski W., Cukier A., Ramirez A. et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003;21:74–81.

6. Calverley P.M., Boonsawat W., Cseke Z. et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003;22:912–919.

7. Lofdahl C.G., Ericsson A., Svensson K., Andreasson E. Cost effectiveness of budesonide/formoterol in a single inhaler for COPD compared with each monocomponent used alone. Pharmacoeconomics. 2005;23:365–375.

8. Buist A.S., Vollmer W.M., Sullivan S.D. et al. The burden of obstructive lung disease initiative (BOLD): rationale and design. J. COPD. 2005; 2: 277–283.

9. Nannini L., Cates C.J., Lasserson T..J, Poole P. Combined corticosteroid and long–acting beta–agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2007.17;CD003794.

10. Lindberg A., Szalai Z., Pullerits T., Radeczky E. Fast onset of effect of budesonide/formoterol versus salmeterol/fluticasone and salbutamol in patients with chronic obstructive pulmonary disease and reversible airway obstruction. Respirology. 2007;12:732–739.

11. Guerra S. Overlap of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2005;11:7–13.

12. Decramer M., Selroos O. Asthma and COPD: differences and similarities. With special reference to the usefulness of budesonide/formoterol in a single inhaler (Symbicort) in both diseases. Int. J. Clin. Pract. 2005;59:385–398.

13. Miller–Larsson A., Selroos O. Advances in asthma and COPD treatment: combination therapy with inhaled corticosteroids and long–acting beta 2–agonists. Curr. Pharm. Dis. 2006;12:3261–3279.

14. van Noord J. A., Aumann J. L., Janssens E. et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest. 2006; 129: 509–517.

15. Rabe K.F., Timmer W., Sagriotis A., Viel K. Comparison of a combination of tiotropium and formoterol to salmeterol and fluticasone in moderate COPD. Eur. Respir. J. 2005; 26: Suppl. 49: 14s.

16. Cazzola M. , Ando F. , Santus P. еt al.. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction of patients with severe–to–very severe COPD Pulm. Pharmacol. Ther. 2006:7.

17. Степанян И.Э. Эффективное использование тиотропиума в комплексной ингаляционной терапии пациентов с сочетанием ХОБЛ и БА .Трудный пациент.– 2007; 5:33–36.