АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: КАТАСТРОФИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

Хабиб О.

Более 10 лет назад Hughes описал антифосфолипидный синдром (АФЛС) как каскад артериальных/венозных тромбозов, патофизиологической основой которых были антифосфолипидные (АФЛА) и антикардиолипидные (АКЛА) антитела и/или циркулирующие антикоагулянты типа антипротромбиназы. Нередко обнаруживались и другие антитела к отрицательно заряженным фосфолипидам (например, отвечающие за ложноположительные реакции на сифилис). АФЛС наблюдали при аутоиммунных заболеваниях, особенно при системной красной волчанке (СКВ), синдроме Шегрена, ревматоидном полиартрите, васкулитах, а также лимфомах, после спонтанных абортов, в некоторых случаях АФЛС развивался изолированно, т.е. был первичным. Поначалу казалось, что поражаются только крупные сосуды - магистральные вены конечностей и артерии мозга. С годами синдром "разросся", и сейчас тяжесть клинических проявлений АФЛС варьирует от кожных поражений и синдрома, напоминающего тромбоцитопеническую пурпуру, до катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФЛС), характеризующегося поражением множества органов и высокой летальностью.

Впервые КАФЛС был описан Dosekun у 32-летней больной СКВ как скоротечное развитие почечной недостаточности и множественное тромботическое поражение ЦНС. Asherson и Cervera сформулировали определение КАФЛС в 1991 г. на основе анализа 10 случаев (1984-1991 гг.) каскада тромбоэмболий с поражением как минимум трех органов, нарушением функции почек, множественными поражениями ЦНС, часто на фоне гипертензии. Патологоанатомически определялся тромбоз сосудов всех калибров без признаков васкулита, а клинически чаще всего развивалась острая сердечная, почечная или дыхательная недостаточность. От классического синдрома КАФЛС отличался быстротой развития и множеством тромботических осложнений. Лечение КАФЛС нередко было неэффективным: 4 из 10 описанных больных умерли.

КАФЛС принято считать особой эволюционной разновидностью АФЛС, для которой характерны быстрое фатальное прогрессирование, полиорганная недостаточность, развивающаяся в течение недель/дней в виде каскада эпизодов и требующая интенсивной терапии. В 45% случаев наступает летальный исход вследствие почечной/сердечной недостаточности, недостаточности гипофиза или множественных поражений ЦНС при отсутствии реакции на стероидно-антикоагулянтную терапию.

Патогенез синдрома на сегодняшний день изучен недостаточно. Существует статистическая зависимость между уровнем АФЛА и интенсивностью тромбозов, но не получено доказательств причинного характера связи. Традиционное лечение КАФЛС азатиоприном и ингибиторами агрегации тромбоцитов в комбинации с кортикостероидами, переливанием плазмы и антикоагулянтами не всегда предотвращает смерть или серьезные остаточные явления у выживших.

КАФЛС следует отличать от синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбоцитопенической пурпуры и васкулита. Обычно затруднено дифференцирование с васкулитом (требуется морфологическое исследование) при СКВ, когда имеется васкулит в сочетании с АФЛС-тромбозами.

После 1992 г. были описаны еще 10 случаев КАФЛС соответствующих определению Asherson, т.е. всего 20 на сегодняшний день; 15 случаев у женщин и 5 у мужчин; возраст больных составлял 13-57 лет (средний 33 года); 8 случаев развились на фоне волчанки, 3 - на фоне волчаночно-подобных заболеваний, 1 - синдрома Шегрена, 1 - ревматоидного полиартрита; в 7 случаях КАФЛС был первичным. В среднем у больных были поражены 5 органов (от 3 до 7), у всех отмечалось поражение почек, в 12 случаях - поражение ЦНС, у 50% больных была артериальная гипертензия. Множественный тромбоз проявлялся неврологическими симптомами - спутанностью сознания, эмоциональной лабильностью, эпилепсией, разнообразными очаговыми пирамидными дефектами; почечными - разной степени выраженности олиго-, протеин- и гематуии, иногда с люмбалгией, свидетельствующей об инфаркте почки. 9 больных из 20 умерли. Выжили трое больных с острой дыхательной недостаточностью. Последствия КАФЛС для выживших предсказать трудно, хотя чаще всего это неврологические дефекты, гипертензия, хроническая почечная недостаточность. У 1 беременной женщины наступила внутриутробная смерть плода на 23-й неделе беременности.

Патофизиологические механизмы. На сегодняшний день связь уровня АФЛА или АКЛА классов IgG и IgM с развитием тромбоза у человека не доказана ( только в эксперименте in vitro получена статистическая зависимость тромбоза от уровня антител). Тромбоцитопения наблюдалась у 70% больных и аутоиммунный гемолиз - у 35%.

Есть ли предрасполагающие факторы? В идеальном варианте хотелось бы располагать клиническими и лабораторными данными, свидетельствующими об угрозе перерастания АФЛС в КАФЛС. По данным анализа зарегистрированных случаев КАФЛС, у страдающих СКВ, волчаночно-подобными синдромами и синдромом Шегрена КАФЛС развивался на фоне затухания, малой активности болезни; единственный описанный случай КАФЛС у больного ревматоидным артритом наблюдался на фоне неконтролируемой болезни. В качестве провоцирующих факторов выступали грипп и беременность. Беременность аггравирует течение СКВ и усугубляет уже имеющуюся гиперкоагуляцию. Не исключено, что ангиопластин сам по себе либо в сочетании с антитромбином III способствует развитию КАФЛС.

Биохимические маркеры тромбоза. Очевидно, что патогенными являются антитела с определенными иммунохимическими свойствами, но их точный перечень предстоит установить. Пока точно известно, что для развития АФЛС антитела должны фиксироваться на мишенях, а кардиолипидный антиген должен быть связан с кофактором b2-гликопротеином 1, т.е. плазмо протеином 50-kDa, участвующим в процессе свертывания. В нескольких случаях антитела к b2-гликопротеину 1 были предвестниками тромбоза. In vitro установлено, что АКЛА вмешиваются в регуляторные процессы b2-гликопротеина 1 и процесс гемостаза, индуцируя тем самым протромбическое состояние. АФЛА воздействуют и на другие этапы свертывания, ингибируют синтез простациклина эндотелиальными клетками, ингибируют активацию протеина С и антикоагулянтную активность протеина S, нарушая тем самым процесс фибринолиза и индуцируя активность тромбоцитов. Таким образом, у больных АФЛС о развитии протромбичекого состояния могут свидетельствовать такие индикаторы, как увеличение уровня плазматического тромбомодулина, компонентов протромбина и фибринопептида А. Дальнейшие эксперименты и наблюдение помогут более четко определить факторы риска.

Лечение. Согласно имеющимся публикациям, в зависимости от степени тяжести заболевания могут использоваться глюкокортикоиды, антиагреганты, циклофосфамид или азатиоприн, переливание плазмы, поливалентных иммуноглобулинов. Все эти мероприятия, осуществляемые в ургентном режиме и очень тяжелым больным, зачастую оказываются мало или неэффективными, о чем свидетельствуют почти 50% смертность, а также наличие тяжелых осложнений у выживших. Предпочтение следует отдать переливанию плазмы и антикоагулянтной терапии. Только более правильное понимание патофизиологических основ АФЛС и механизмов его развития в КАФЛС позволит предложить более правильное и эффективное лечение.

Литература:

Le Loet X., Vittecoq O., et al. Le syndrome catastrophique des antiphospholipides. Press Med 1997;26:131-4.