Современный взгляд на лечение системной красной волчанки

Клюквина Н.Г., Шекшина С.В., Насонов Е.Л.

ММА имени И.М. Сеченова, Институт ревматологии РАМН, Москва

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы.

Пристальный интерес к СКВ за последние 50 лет позволил усовершенствовать методы диагностики заболевания, однако курация больных продолжает оставаться сложной задачей. Разработку методов лечения затрудняют прежде всего неизвестная этиология заболевания, большая вариабельность клинических проявлений, возможность как длительных спонтанных ремиссий, так и злокачественного, быстро прогрессирующего, иногда молниеносного течения [1]. Для контроля над болезнью в настоящее время используется практически весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и цитотоксических препаратов, применение которых позволило существенно улучшить прогноз жизни больных. Если до 1970 года продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5–летняя выживаемость составляет 90% и более [2].

В этом плане трудно переоценить значение глюкокортикоидов (ГК), эффект которых наступает практически сразу после назначения. Многолетние наблюдения показали, что ГК были и остаются препаратами выбора при остром течении заболевания с висцеральными проявлениями. Однако уже на первых этапах стало ясно, что длительная глюкокортикоидная терапия у больных СКВ поднимает ряд вопросов в отношении доз, продолжительности лечения и профилактики осложнений, связанных с приемом сильнодействующих препаратов. Глюкокортикоидная терапия совершенствовалась на протяжении ряда лет: модифицировались лекарственные формы, установлены определенные положения о дозах в соответствии со степенью активности болезни и определенной висцеральной патологией. Укрепилось мнение о том, что ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, переходя с высоких доз в фазу высокой активности к поддерживающим и сохраняя эту дозу даже в период клинической ремиссии.

Новым этапом в использовании ГК при СКВ стало внедрение метода внутривенного введения сверхвысоких доз – «пульс–терапии», который оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных. Имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии вводимых внутривенно высоких доз ГК уже в первые сутки. Полагают, что ударные дозы ГК (в первую очередь метилпреднизолона) приостанавливают образование иммунных комплексов, в большей степени депонируются в воспаленных тканях, блокируют повреждающее действие лимфотоксинов. Противовоспалительный и иммунорегуляторный эффект пульс–терапии в значительной степени обусловлен воздействием на систему цитокинов, фактор некроза опухоли и подавлением транскрипции генов металлопротеиназ и липокортина.

За годы применения пульс–терапии изменилась и методика ее проведения. Во–первых, пересмотрена концепция о применении этого метода только тогда, когда не помогают другие виды лечения. Выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус–нефрит, высокая иммунологическая активность), у которых данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно при любом обострении.

Во–вторых, не всегда достаточно «классической» пульс–терапии (ежедневно в течение 3–х последовательных дней из расчета 15–20 мг на кг веса больного). С целью повышения эффективности в ряде случаев ударные дозы метилпреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в течение нескольких месяцев. Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение пульс–терапии метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфамида, причем для достижения клинического эффекта в некоторых случаях внутривенное введение метилпреднизалона и циклофосфамида продолжается в течение 5–10 дней. Особым образом строится стратегия лечения больных при неэффективности стандартных программ пульс–терапии метилпреднизалоном и циклофосфамидом, в случаях резистентности к назначаемым препаратам, а также при наличии сочетания нескольких прогностически неблагоприятных факторов. В таких ситуациях наиболее перспективно проведение синхронной интенсивной терапии, в основе которой лежит комбинация пульс–терапии и экстракорпоральных методов лечения (плазмафереза) [3].

Терапия только ГК не позволяет подавить активность при некоторых формах СКВ. С 60–х годов в комплекс лечения были включены цитостатические иммунодепрессанты, аминохинолиновые производные и другие препараты, ставшие наряду с ГК как бы базисной терапией.

Чаще всего при СКВ применяют циклофосфамид, азатиоприн и хлорбутин, в последние годы при некоторых формах стали с успехом назначать метотрексат. Показаниями к включению цитостатических иммунодепрессантов в комплексное лечение больных СКВ в настоящее время считаются активный волчаночный нефрит и генерализованный васкулит, высокая общая активность болезни и резистентность к ГК; появление побочных реакций этих препаратов уже на первых этапах лечения, необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона. Введение в комплекс лечения цитостатиков позволило подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК, увеличить выживаемость больных, в первую очередь люпус–нефритом. При регулярном наблюдении и индивидуальном подборе дозы и препарата, тщательном контроле за терапией удалось значительно снизить число побочных реакций и осложнений.

Не утратили своего значения и аминохинолиновые производные у больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз ГК и цитостатиков для поддержания ремиссии. Детальное изучение механизмов действия этих препаратов, выявившее противовоспалительный, антиагрегантный, гиполипидемический, фотопротективный, антиоксидантный , антимикробый и анальгетический эффекты, позволило по–новому взглянуть на перспективы их включения в схему лечения СКВ [4].

Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи, ведение больных СКВ остается одной из наиболее сложных проблем современной ревматологии. По сочетанию эффективности и безопасности препараты, влияющие на иммунное воспаление – ГК, циклофосфамид, азатиоприн, хлорбутин и другие – не всегда удовлетворяют клиницистов. Кроме того, у многих больных раннее назначение адекватных доз ГК и цитотоксических препаратов не позволяет избежать необратимого поражения жизненно важных органов и систем (в первую очередь почек и центральной нервной системы), а также нередко ассоциируется с развитием тяжелых, потенциально смертельных побочных реакций (интеркуррентная инфекция, цитопения, геморрагический цистит, остеопоретические переломы, рост числа злокачественных новообразований и пр.). Все это определяет необходимость изучения новых подходов к фармакотерапии СКВ. Совершенствование методов воздействия на иммунный процесс происходит по двум направлениям: изменение традиционных режимов их применения и внедрение в практику новых препаратов.

Точкой приложения новых терапевтических методик является воздействие на лимфоциты (пересадка костного мозга, использование нуклеозидных аналогов и экстракорпоральные методы лечения), профилактика образования и отложения иммунных комплексов, а также изменение иммунного ответа путем индуцирования антиген–специфической толерантности или взаимодействия с системой цитокинов.

Рассматривая новые подходы к лечению, необходимо отметить, что аутоиммунные болезни человека, имея свои уникальные особенности, в целом напоминают иммунопатологические процессы, составляющие основу реакции трансплантационного иммунитета. Поэтому неудивительно, что многие современные виды иммунотерапии диффузных болезней соединительной ткани были впервые с успехом применены при пересадке органов и тканей [5].

Особенно большой интерес в последние годы вызывает циклоспорин А, который рассматривается как одно из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью. Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммуновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе и СКВ. Конкретные механизмы, определяющие эффективность циклоспорина А (ЦсА) при СКВ, до конца не ясны. Очевидно, что по характеру воздействия на синтез цитокинов ЦсА весьма близок к глюкокортикоидам. Нельзя исключить, что один из важных механизмов действия ЦсА при СКВ связан с ингибицией синтеза интерферона–g. Представляет интерес способность ЦсА подавлять экспрессию лиганда CD40 на мембране Т–лимфоцитов. Известно, что моноклональные антитела к лиганду CD40 весьма эффективно замедляют прогрессирование заболевания у мышиных моделей волчаночноподобного заболевания [6]. Сходной активностью, вероятно, обладает и ЦсА.

В настоящее время накоплен определенный опыт применения ЦсА при СКВ. Еще в начале 80–х годов было проведено несколько открытых краткосрочных испытаний эффективности ЦсА при СКВ с использованием высоких доз (более 5 мг/кг/сутки) препарата. В 1981 году был впервые назначен ЦсА 5 больным СКВ в дозе 10 мг/кг/сутки в течение 7 недель. Однако во всех случаях лечение было прекращено из–за развития побочных эффектов (в первую очередь нефротоксического) и артериальной гипертонии. Таким образом, эффективность ЦсА значительно компрометировалась развитием большого количества осложнений, что скорее всего было обусловлено использованием высоких доз препарата.

В последние годы проведена серия длительных (более 2 лет) открытых клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность низких (менее 5 мг/кг/сутки) доз ЦсА при СКВ. Большая часть сообщений о применении ЦсА у больных СКВ касается использования этого препарата при люпус–нефрите, причем выраженный антипротеинурический эффект, наступающий в течение первых 2–3 месяцев терапии, наблюдался у значительного числа пациентов [7]. Рядом исследователей также была показана эффективность невысоких доз препарата при тромбоцитопении, анемии и лейкопении, кожных проявлениях СКВ, рефрактерном к терапии полисерозите и артрите. Необходимо отметить, что при наличии хорошего эффекта терапии развивающиеся у части больных побочные явления не были тяжелыми и редко служили основанием для прерывания лечения. Практически всеми исследователями регистрировался стероид–сберегающий эффект препарата.

Несомненным достоинством ЦсА по сравнению с другими препаратами, использующимися для лечения СКВ, является меньшая частота как непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь инфекционных осложнений и злокачественных новообразований. Например, риск развития лимфопролиферативных опухолей на фоне длительного лечения ЦсА очень низкий – 0,05–0,14%, причем отмена препарата может приводить к обратному развитию опухоли. В отличие от других цитотоксических препаратов ЦсА обладает минимальной тератогенностью [8].

Имеющийся собственный опыт назначения ЦсА у больных СКВ подтверждает результаты других исследований: на фоне приема больными невысоких доз препарата (в среднем 2–2,5 мг/кг/сутки) зарегистрированы снижение активности заболевания, положительная динамика клинических проявлений СКВ, в первую очередь уменьшение суточной протеинурии, нормализация температуры, купирование артралгий, уменьшение яркости кожных высыпаний. Мы полагаем, что лечение ЦсА положительно влияет на активность заболевания, воздействуя на тяжелую органную патологию, а использование невысоких доз и тщательный мониторинг терапии позволяет избежать развития тяжелых побочных явлений. ЦсА можно считать альтернативным препаратом второго ряда при непереносимости и неэффективности глюкокортикоидов и цитостатиков. Кроме того, несомненными положительными сторонами включения ЦсА в схему лечения СКВ следует считать меньшую частоту развития сопутствующей инфекции и возможность назначения при беременности. Имеются предварительные данные о снижении на фоне терапии ЦсА уровня антикардиолипиновых и антитромбоцитарных антител, а также профилактическое действие в отношении раннего развития атеросклероза, что имеет огромное значение для больных СКВ [9].

Обнадеживающие результаты получены и при использовании у больных СКВ еще одного селективного иммуносупрессанта – мофетила микофенолата. Мофетила микофенолат (Селлсепт) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты и является ее предшественником. После приема мофетила микофенолата внутрь печеночные эстеразы полностью превращают его в активное соединение – микофенольную кислоту – которая является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, лимитирующего скорость синтеза гуанозиновых нуклеотидов. Поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток, зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении лимфоцитов и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность. В наномолярных концентрациях микофенольная кислота подавляет пролиферацию стимулированных Т– и В–лимфоцитов периферической крови человека in vitro, обладает антипролиферативным действием в отношении мезангиальных клеток почек человека и животных, подавляет образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека. Кроме того, истощение запасов гаунозиновых нуклеотидов под воздействием микофенольной кислоты отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но также и на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию. Такая супрессия гуморального ответа может оказаться полезной при лечении заболеваний, опосредованных антителами [10]. Как иммунодепрессант антиметаболического типа, мофетила микофенолат был вначале изучен, как средство для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантантов различных солидных органов. Как правило, этот препарат применяют в рамках комбинированной терапии после трансплантации, назначая его вместо азатиоприна, в сочетании с глюкокортикоидами и циклоспорином. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, мофетила микофенолат, снижая частоту отторжения, продемонстрировал достоверно более высокую эффективность, чем азатиоприн.

Мофетила микофенолат:

• общая характеристика
• Разрабатывался для подавления отторжения трасплантатов
• "Про-лекарство"
• Активный метаболит - микофеноловая кислота
• Неконкурентный обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМДГФ) типа II

Микофенолат мофетил при СКВ:

обоснование применения

• Снижение тяжести поражения почек у крыс с частичной нефроэктомией
• Снижение скорости прогрессировния поражения почек у NZBxNZW F1 и MRL/lpr мышей

Микофенолат мофетил при СКВ:

клиническое применение

• Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, рефрактерный к циклофосфамиду
• Открытые (67 пациентов) и одно рандомизированное контролируемое исследования
• Снижение или стабилизация сывороточного креатинина и протеинурии
• Уменьшение активности (SLAM)
• Уменьшение дозы преднизолона

К настоящему времени в литературе опубликованы данные, касающиеся использования мофетила микофенолата у около 100 больных рефрактерным люпус–нефритом. Терапия мофетила микофенолатом в дозах 1,5–2 г/сут приводила к снижению протеинурии, стабилизации уровня сывороточного креатинина, нормализации уровней С3–компонента комплемента и антител к ДНК, снижению показателей активности СКВ [11]. В 2000 году группой исследователей из Гонконга были опубликованы данные, касающиеся сравнительного анализа эффективности двух лекарственных схем – ГК в сочетании с мофетила микофенолатом и ГК в сочетании с традиционными цитостатиками у больных СКВ с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом. Как оказалось, эффективность двух различных схем терапии, оцениваемая по снижению протеинурии, креатинина и повышению альбумина, оказалась одинаковой в обеих группах после 12 месяцев терапии. При этом частота развившихся сопутствующих инфекционных осложнений оказалась в 2 раза выше в группе, получающей циклофосфамид и азатиоприн, а такие побочные эффекты, как аменорея, выпадение волос, лейкопения – вообще не регистрировались у больных, принимавших мофетила микофенолат [12]. Литературные данные, а также наш собственный опыт назначения мофетила микофенолата больным СКВ позволяют предполагать, что у больных с поражением почек препарат может оказаться достойной терапевтической альтернативой циклофосфамиду и азатиоприну, при лучшей переносимости.

Другим направлением терапии СКВ в последние года становится использование некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит, нуклеозидные аналоги (флударабин, мизорибин, лефлюномид). Использование этих препаратов у экспериментальных моделей волчаночноподобного заболевания приводило к уменьшению протеинурии и увеличению выживаемости мышей. В настоящее время накоплен некоторый опыт и по применению этих препаратов у больных СКВ [13]. Клинические испытания талидомида в основном проводились у больных с тяжелым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГК. У подавляющего большинства больных удавалось добиться хорошего эффекта и снижения дозы ГК, при этом отмена препарата не приводила к обострению симптоматики. Главным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано развитие необратимой периферической нейропатии, зависящей от дозы и длительности лечения [14].

Имеются отдельные сообщения о применении при СКВ лобензарита, обладающего выраженной иммуномодулирующей активностью и способного подавлять синтез антител к ДНК и ингибировать синтез IgM–ревматоидного фактора [15].

Результаты исследования in vitro свидетельствуют о синергичном действии комбинации нуклеозидных аналогов и циклофосфамида; подобные схемы лечения с успехом в течение длительного времени уже применяются в онкологии. Что касается больных СКВ, то имеются единичные сообщения о эффективности данных препаратов у больных с волчаночным нефритом, доказано их стероид–сберегающее действие. В то же время нельзя не отметить высокую частоту развития сопутствующих инфекционных осложнений, что поднимает вопрос о безопасности применения этих препаратов и о соотношении «риск/польза» у больных СКВ [16].

Перспективы лечения больных СКВ, несомненно – за биологическими методами воздействия, с использованием так называемых «биологических» агентов. Эти препараты разрабатываются с целью воздействия на специфические иммунологические процессы, к которым относятся активация Т–клеток, Т–В–клеточное взаимодействие, выработка антител к двуспиральной ДНК, активация цитокинов и другие. В этом отношении большие возможности представляет применение антиидиотипических моноклональных антител, внутривенного иммуноглобулина. Имеются немногочисленные данные об эффективности у экспериментальных моделей люпуса рекомбинантной ДНК–азы, ДНК–расщепляющего фермента. Введение препарата мышам линии NZB/W с активным почечным процессом приводило к снижению протеинурии и креатинина сыворотки, однако применение у нескольких больных СКВ к настоящему моменту не дало убедительных положительных результатов, несмотря на хорошую переносимость препарата [17]. Выявление повышенных сывороточных уровней ИЛ–10 у больных СКВ и родственников, а также их корреляция с активностью заболевания послужили основанием для использования моноклональных антител к ИЛ–10. Предварительные результаты нескольких исследований свидетельствуют о положительном влиянии антител в отношении поражения кожи, почек, артрита и серозита, рефрактерных к глюкокортикоидной терапии [18].

Таким образом, несомненной перспективой лечения больных СКВ будет использование «биологических» агентов, тем более что большинство их них не обладает генерализованным иммуносупрессивным действием.

Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК). К 2000 году накоплен опыт использования АТСК у немногим более 30 больных СКВ [19]. Предварительные позитивные результаты, несомненно, нуждаются в дальнейшем подтверждении. Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции развития злокачественных опухолей. Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида терапии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, вследствие сопровождающей его высокой летальности АТСК можно рекомендовать только в наиболее тяжелых, безнадежных случаях.

Не утратили своей актуальности и попытки лечения СКВ при помощи модуляции половых гормонов, дисбаланс которых безоговорочно признается патогенетическим фактором заболевания. В качестве новых лекарственных препаратов в настоящее время используются дегидроэпиандростерон и другие андрогены, антагонисты эстрогенов (включая тамоксифен и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов), а также ингибитор пролактина, бромокриптин.

На экспериментальных моделях было показано, что введение антагонистов эстрогенов или мужских половых гормонов может снижать активность заболевания. Первые попытки назначения гормональных препаратов касались синтетического андрогена, 19–нортестостерона и дали противоречивые результаты: за клиническим улучшением у женщин после отмены препарата наблюдался рецидив симптоматики, а у мужчин в процессе лечения отмечалась отрицательная динамика. Было высказано предположение, что отсутствие эффекта у лиц мужского пола можно объяснить слабым действием 19–нортестостерона, не оказывающим влияния на эндогенную выработку тестостерона. Изучение эффективности дегидроэпиандростерона, естественного андрогена с умеренным действием, позволило обсуждать целесообразность его назначения при нетяжелых формах СКВ. В одном плацебо–контролируемом исследовании была показана эффективность препарата, в два раза превосходящая плацебо, при в целом хорошей переносимости терапии. Эффективность дегидроэпиандростерона прежде всего приписывают изменению уровня половых гормонов надпочечников, главным образом увеличению концентрации тестостерона, хотя может иметь значение и опосредованное высвобождение минералокортикоидных и глюкокортикоидных гормонов [20].

Использование оральных контрацептивов и эстроген–заместительной терапии долгое время у больных СКВ оспаривалось. Однако в последнее время на экспериментальных моделях продемонстрирована эффективность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, что позволило по–новому взглянуть на перспективы их использования у людей. Необходимо иметь в виду, что такая терапия должна проводиться с осторожностью ввиду потенциального риска развития тромботических осложнений, особенно у больных со вторичным антифосфолипидным синдромом [21].

Серия исследований посвящена оценке терапевтической активности тамоксифена – синтетического нестероидного антиэстрогена, специфически связывающегося с эстрогеновыми рецепторами, который применяется для лечения рака молочной железы у женщин. По данным ранних клинических исследований, выполненных на небольшом клиническом материале, тамоксифен не оказывал существенного влияния на течение болезни у женщин с СКВ [22]. Однако недавно было показано, что тамоксифен замедляет развитие патологического процесса у мышей с экспериментальным волчаночноподобным заболеванием, индуцированным иммунизацией моноклональными антителами к ДНК. Предполагается, что благоприятное действие препарата на течение СКВ может быть связано с изменением профиля синтеза Th–1 и Th–2–цитокинов, увеличением продукции кортизола и снижением уровня пролактина [23, 24].

Убедительно доказана ассоциация гиперпролактинемии с активностью СКВ [25]. Назначение бромокриптина, агониста допаминовых рецепторов, приводит к снижению уровня пролактина. При проведении рандомизированного, плацебо–контролируемого исследования у 66 больных СКВ даже при отсутствии высоких уровней пролактина было выявлено их статистически достоверное снижение по сравнению с контролем, сопровождавшееся снижением активности заболевания [26].

Таким образом, предварительные результаты испытаний на животных моделях или пилотные исследования на людях позволяют предположить эфффективность ряда фармакологических агентов при СКВ, к которым относятся как «неспецифические» иммунорегуляторы, так и препараты, влияющие на профиль половых гормонов.

Следует упомянуть и еще об одном аспекте лечения СКВ. Несмотря на нежелательность полипрагмазии при СКВ, накопленный опыт свидетельствует о необходимости применения целого ряда вспомогательных лекарственных средств. Это касается использования препаратов, улучшающих мозговое кровообращение и метаболизм клеток головного мозга (винпоцетин, пентоксифиллин, церебролизин, пирацетам и др.), антиагрегантов, противосудорожных средств, транквилизаторов.

Внесения коррекции в схемы терапии требует и наличие у больных СКВ вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС). Сложную проблему представляет профилактика повторных тромбозов при АФС. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), которые широко используются для профилактики тромбозов. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечения, поэтому такая терапия нуждается в тщательном мониторинге. У больных с АФС нередко наблюдается умеренная тромбоцитопения, которая, как правило, корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к ГК формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, даназола, варфарина. Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярного гепарина, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гиуидинов, антикоагулянтных пептидов и антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам) [27].

Важным направлением фармакотерапии СКВ является предотвращение развития или лечение сопутствующей (часто лекарственно индуцированной) патологии, в первую очередь «раннего» атеросклероза, остеопороза, инфекционных осложнений, которые оказывают не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем само заболевание. Это определяет необходимость более широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов. Поскольку некоторые из них, например, статины, антибиотики и, возможно, бисфосфонаты обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения воспалительных ревматических болезней.

Вновь поставлен вопрос о диетическом режиме при СКВ, так как имеются данные о влиянии определенных пищевых веществ на механизм развития воспаления. Пониженное содержание в пище линолевой кислоты ведет к снижению синтеза простагландинов и лейкотриенов, оказывающих провоспалительное действие. При увеличении содержания в пище ненасыщенных жирных кислот уменьшается интенсивность процессов воспаления и фиброзообразования [1]. В связи с этим представляется целесообразным изучение влияния диет с определенным содержанием жирных кислот на различные проявления болезни, что позволит оценить действие диетических режимов и на развитие патологического процесса.

Таким образом, сегодня имеется возможность достаточно эффективно воздействовать на патологический процесс при СКВ. При умелом применении сильнодействующих препаратов можно не только значительно улучшить прогноз у больных СКВ, но и избежать серьезных осложнений проводимой терапии. Несмотря на то, что представленный материал не может полностью охватить все многообразие подходов к лечению СКВ, в целом он все же позволяет проследить основные современные тенденции, в первую очередь касающиеся препаратов, с высокой специфичностью воздействующих на механизмы развития заболевания и характеризующихся достаточно высокой эффективностью и безопасностью. В то же время нельзя забывать и о разработке новых методик лечения, являющихся не симптоматическими, а патогенетически направленными.

Литература:

1. Иванова М.М. Системная красная волчанка. Диагностика и лечение. Клин. Ревматология, 1995, 1, 2–20.

2. Gladman D.D., Urowitz M.B. Dubois’s Lupus erythematosus. 5–th Ed. Eds D.J.Waalace, B.H. Hahn, Baltimore, 1997, 1213–1228.

3. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Издательство «МИК», Москва, 2001.

4. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, издательство «М–СИТИ», 1996 , 169– 181.

5. Насонов Е.Л., Штутман В.З., Насонова В.А. Перспективы применения циклоспорина А при ревматических заболеваниях. Клин. Медицина, 1994, 5, 12–19.

6. Blank M., Ben–Bassat M., Shoenfeld Y. The effect of cyclosporin A on early and late stages of experimental lupus. Arthritis and Rheumatism, 1992, 35, 11, 1350–1354.

7. Caccavo D., Lagana B., Mitterhofer A. et al. Long–term treatment of systemic lupus erythematosus with cyclosporine A. Arthritis and Rheumatism, 1997, 40 (1), 27–35.

8. Cyclosporine. Clinical application in autoimmune diseases. Edited by David E. Yocum. Mosby–Wolfe, 2000.

9. Walter D.H., Haendeler J., Galle J. et al. Cyclosporine A inhibits apoptosis of human endothelial cells by preventing release of cytochrome C from mitochondria. Circulation, 1998, 98, 1153–1157.

10. Kingdon E.J., McLean A.G., Psimenou E. et al. The safety and efficacy of MMF in lupus nephritis: a pilot study. Lupus, 2001, 10, 60–611.

11. Adu D., Cross J., Jayne DRW. Treatment of systemic lupus erythematosus with mycophenolate mofetil. Lupus, 2001, 10, 203–208.

12. Chan T.M., Li F.K., Tang C.S.O. et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. The New England Journal of Medicine, 2000, 343 (16), 1156–1162.

13. Illei G.G., Klippel J.H. Novel approaches in the treatment of lupus nephritis. Lupus, 1998, 7, 644–648.

14. Stevens R.J., Andujar C., Edwards C.J. et al. Thalidomide in the treatment of cutaneous manifestations of lupus erythematosus experience in sixteen consecutive patients. Br.J.Rheumat., 1997, 36, 353–359.

15. Hirohata S., Ohnishi K., Sagawa A. Treatment of systemic lupus erythematosus with lobenzarit: an open clinical trial. Clin. And Exp. Rheumatol., 1994, 12, 261–265.

16. Strand V. Biologic agents and innovative interventional approaches in the management of systemic lupus erythematosus. Current Opinion in Rheumatology, 1999, 11, 330–340.

17. Davis J.C., Manzi S., Yarboro C. et al. Recombinant human Dnase in patients with lupus nephritis. Lupus, 1999, 8, 68–76.

18. Llorente L., Garcia–Padilla C., Richaud–Patin Y. et al. Treatment of systemic lupus erythematosus with an anti–interluken–10 monoclonal antibody. Arthrit. Rheum., 1998 (suppl.), 41, S109.

19. Tyndall A., Passweg J., Gratwohl A. Haemopoietic stem cell transplantation in the treatment of severe autoimmune diseases 2000. Ann.Rheum.Dis., 2001, 60, 702–707.

20. Vollenhoven R., Engleman E., McGuire J. Dehydroepiandrosterone in systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1995, 38 (12) ,1826–1831.

21. Mok C., Lau C.S., Ho CTK. Safety of hormonal replacement therapy in postmenopausal patients with systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumat, 1998, 27, 342–346.

22. Sturgess A.D., Evans D.T., Mackay I.R, Riglar A. Effects of the estrogen antagonist tamoxifen on disease indices in systemic lupus erythematosus. J.Clin.Lab.Immunol., 1984, 13, 11–14.

23. Levin J., Markhan M.J., Greenwald E.S. et al. Effects of tamoxifen treatment on cortisol metabolism and the course of the disease in advanced brest cancer. Cancer, 1981, 47, 1394–1397.

24. Liberman M.E., Jordan V.C., Fritsch M. Direct and reversible inhibition of estradiol stimulated prolactin synthesis by anti–estrogen in vitro. J.Biol. Chem., 1983, 258, 4734–4740.

25. Walker S.E., Allen S.H., Hoffman R.W. Prolactin a stimulator of disease activity in systemic lupus erythematosus. Lupus, 1995, 4, 3–9.

26. Alvarez–Nemegyei J., Covarrubias–Cobos A., Escalante–Triay F. et al. Bromocriptine in systemic lupus erythematosus: a double blind, randomized placebo controlled study. Lupus, 1998, 7, 414–419.

27. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль, «Верхняя Волга», 1999, 540–574.