Нестероидные противовоспалительные препараты и верхние отделы желудочно-кишечного тракта: патология, не связанная с развитием язв и эрозий

Каратеев А.Е., Насонов Е.Л.

Институт ревматологии РАМН, Москва

Гастродуоденальные осложнения, возникающие на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), представляют собой яркий пример «болезни цивилизации» – патологии, возникшей вследствие стремления людей к более комфортному и удобному существованию (более высокому «качеству жизни»). Современный человек во многих случаях не воспринимает боль, как симптом того или иного заболевания, требующего обязательной консультации врача, но считает боль досадным затруднением, мешающим нормальной повседневной жизни, которое, впрочем, может быть достаточно легко устранено приемом «обезболивающих» препаратов. Благодаря широкой и эффективной рекламе фирм–производителей многие препараты из группы НПВП (т.н. «безрецептурные» препараты, такие как ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия и ибупрофен) стали настолько привычными, что использование их для многих людей является уже не приемом лекарства, а совершенно обыденным действием, подобным естественным гигиеническим и косметическим (чистка зубов или уход за ногтями) мероприятиям. НПВП стали неотъемлемой частью жизни современного человека и фактором окружающей его среды. Такая тенденция стала особенно заметна в последние десятилетия в связи с общим «старением» человеческой популяции, и, как следствие, увеличением числа людей пожилого возраста, испытывающих хронический болевой синдром из–за развития дегенеративных заболеваний суставов. Патология желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), возникающая вследствие приема НПВП, по сути, вышла за рамки осложнения того или иного вида лекарственной терапии («лекарственной болезни»). НПВП–индуцированные гастропатии находятся в одном ряду с заболеваниями, развитие которых четко связано с определенными неблагоприятными факторами – такими как кариес (возникающий вследствие использования рафинированных продуктов), рак легких (значительно чаще возникающий у курящих), хронический панкреатит (развитие которого во многих случаях является следствием злоупотребления алкоголем).

В последние десятилетия наибольшее внимание отечественных и зарубежных исследователей было обращено на проблемы «серьезных» гастродуоденальных осложнений НПВП – язвенно–эрозивного поражения слизистой желудка, ассоциированных с этой патологией желудочно–кишечных кровотечений, перфораций и нарушения проходимости. Это внимание, несомненно, оправдывается значительной распространенностью данной патологии, существенным риском для жизни пациентов и большими материальными затратами на ее лечение и профилактику.

Общепризнанная концепция развития НПВП–индуцированных гастропатий, согласно которой центральным звеном патогенеза является существенное снижение защитного потенциала слизистой ЖКТ, как следствие блокады циклооксигеназы (ЦОГ) – 1, стала основой для разработки принципиально новой группы НПВП – селективных (специфических) ингибиторов ЦОГ–2. Внедрение в клиническую практику этих препаратов, по мнению многих исследователей, позволяет в значительной степени решить проблему профилактики НПВП–индуцированных гастропатий на популяционном уровне. В то же время проблема субъективной переносимости НПВП оказалась как бы «в тени». Однако именно субъективные ощущения вызывают наибольшее беспокойство пациентов и существенно влияют на их восприимчивость к проводимой терапии [8].

Определить частоту НПВП–ассоциированной диспепсии на популяционном уровне весьма затруднительно. J.Brun и R.Jones [5] в обзоре, посвященном данной проблеме, отмечают, что частота диспепсии, по данным различных авторов, отличается очень существенно и зависит от тех критериев, которые используются для определения данной патологии и длительности наблюдения. Так, по данным исследования R.H.Jones и C.Tait, возникновение диспепсии отмечалось в течение года у 46% из 1000 больных, постоянно принимающих НПВП. Такая частота представляется весьма значительной, однако в контрольной группе она составила 43% [13]. В то же время имеются достоверные данные, что прием аспирина (в т.ч. низких антиагрегантных доз при ИБС) и других НПВП может рассматриваться, как независимый фактор возникновения диспепсии у пожилых больных, увеличивая риск ее развития почти в 2 раза [22]. Около 10–15% пациентов прекращают прием препаратов этой группы именно из–за субъективно плохой гастродуоденальной переносимости. При невозможности прекратить прием НПВП (а такая ситуация наблюдается у значительного числа пациентов с хроническими суставными заболеваниями) подобные осложнения могут существенно повлиять на качество жизни пациентов [3]. Немаловажно, что прием препаратов, способных купировать диспепсические явления, существенно увеличивает реальную стоимость терапии НПВП, по некоторым оценкам в 1,5–2 раза превышающую их номинальную стоимость [6]. Несомненно, НПВП–ассоциированная диспепсия является наиболее частой из всего спектра нежелательных реакций, связанных с приемом НПВП. Вместе с тем потенциально опасные осложнения – кровотечения и перфорации язв, при их высокой социальной значимости, могут восприниматься, как относительно редкая патология – подобные осложнения возникают в течение года не более чем у 1% больных с ревматоидным артритом (РА), регулярно принимающих НПВП [9].

Негативные явления, возникающие со стороны верхних отделов ЖКТ у больных, принимающих НПВП, можно условно разделить на патологию, связанную с возникновением гастро–эзофагеального рефлюкса (ГЭР) и связанную с проявлениями неязвенной диспепсии.

Клинические проявления ГЭР, такие как изжога, отрыжка и дисфагия, являются весьма распространенными у пациентов, принимающих НПВП, особенно у больных пожилого возраста. Эти симптомы вызывают существенное беспокойство больных и во многом определяют необходимость проведения специального лечения для их купирования.

Вопрос об участии НПВП в развитии ГЭР остается открытым. Хотя некоторые авторы относят прием НПВП к факторам риска ГЭР (по крайней мере у пожилых больных), нет достоверных доказательств их влияния на тонус нижнего пищеводного сфинктера и кли ренс пищевода. Так, исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало отсутствие достоверной разницы по влиянию плацебо и напроксена 1000 мг/сутки при 7–дневном наблюдении на возникновение ГЭР и нарушения антирефлюксных механизмов пищевода [17]. В то же время ряд нежелательных эффектов НПВП могут потенциально играть роль в развитии данного страдания. НПВП способны усиливать желудочную секрецию, что может быть связано с уменьшением выработки простагландинов (ПГ) слизистой, которые играют важную роль в механизме регуляции выработки соляной кислоты и пепсина. Так, при суточном мониторировании pН у больных с ревматическими заболеваниями существенное снижение pН отмечалось на фоне приема индометацина [1]. НПВП способны также снижать выработку бикарбонатов и изменять свойства поверхностной слизи, снижая таким образом защитный потенциал слизистой оболочки. Определенное влияние НПВП могут оказывать на моторику ЖКТ, вызывая застой содержимого желудка и тем самым провоцируя рефлюкс.

Очевидно, существенного влияния на неизмененную слизистую пищевода НПВП не оказывают. Однако при исходном наличии ГЭР или предпосылок к его появлению они способны потенцировать развитие пептического эзофагита, усиливать или вызывать имеющиеся симптомы [4]. Более того, при существовании ГЭР прием НПВП способен вызывать развитие эрозий и язв слизистой пищевода и повышать риск пищеводного кровотечения [18]. Показана взаимосвязь между длительным приемом НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) и развитием пептической стриктуры пищевода [14].

Патогенез диспепсического синдрома, возникающего на фоне приема НПВП, сложен и изучен пока мало. Вероятно, механизм развития диспепсии и эрозивно–язвенных изменений слизистой различен. Центральным звеном в патогенезе гастродуоденального изъязвления, возникающего на фоне приема НПВП, является блокада циклооксигеназы 1 (ЦОГ–1) с последующим существенным снижением выработки эндогенных ПГ – важнейшего элемента естественной гастропротективной системы. Это убедительно доказывается значительным снижением частоты развития эрозий и язв у больных, принимающих селективные и специфические ингибиторы ЦОГ–2. Между тем известные сравнительные исследования переносимости селективных ЦОГ–2 ингибиторов и «классических» НПВП не показали принципиальной разницы в частоте развития диспепсии. Так, частота развития гастралгий и диспепсии у больных, принимавших мелоксикам, составила 13%, а у принимавших диклофенак – 19% (MELISSA) [10]. Выраженные диспепсические явления являются одним из частых осложнений терапии специфическим ингибитором ЦОГ–2 целекоксибом. Как было показано в исследовании CLASS [19], суммарная частота гастроинтестинальных симптомов на фоне приема целекоксиба у больных, не получавших параллельно низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, составила 29,9% (в контрольной группе – 35,6%). Субъективная симптоматика явилась причиной прерывания приема препарата у 8% больных (10,1% в контроле). Хотя большое число включенных в данные исследования больных сделало различия в субъективной переносимости этих препаратов по сравнению с «классическими» НПВП статистически достоверными, едва ли можно надеяться, что подобное различие существенно скажется на субъективной переносимости пациентами ЦОГ–2 ингибиторов на популяционном уровне.

Вместе с тем использование свечевых и инъекционных форм «классических» НПВП позволяет во многих случаях уменьшить диспепсические явления, возникающие на фоне перорального приема этих препаратов. Эффективность данной традиционной методики улучшения переносимости терапии не вызывает сомнения. При этом известно, что использование свечевых и инъекционных форм НПВП не снижает существенно риска развития серьезных гастродуоденальных осложнений – язв и желудочно–кишечного кровотечения, что может объясняться сохранением их системного влияния на ЦОГ–1, развивающегося после всасывания препаратов независимо от пути их поступления в организм. Также приходится наблюдать существенные различия в индивидуальной переносимости неселективных ЦОГ–2 ингибиторов. Препараты разных фармацевтических компаний, содержащие одно и то же лекарство в одинаковых дозах, зачастую по–разному переносятся конкретными пациентами, что, по–видимому, определяется различной скоростью всасывания и длительностью контакта со слизистой ЖКТ.

Приведенные факты позволяют предположить, что развитие диспепсии в большей степени зависит от контактного действия НПВП.

Согласно одной из гипотез причиной развития диспепсии является местное раздражающее действие этих препаратов, приводящее к компенсаторному увеличению синтеза ПГ. Подобное явление отмечается, например, при инфицировании слизистой Нelicobacter pylori. Повышение концентрации эндогенных ПГ Е2 и простациклина приводит к появлению неприятных ощущений, связанных с нарушением моторики верхних отделов ЖКТ, весьма сходных с теми, которые возникают, как побочный эффект при приеме синтетических ПГ (мизопростол). Таким образом, можно расценивать диспепсию, как своеобразный показатель адекватности реакции слизистой на поступление НПВП. Это объясняет известный факт отсутствия взаимосвязи между клиническими проявлениями НПВП–гастропатий и выраженностью эндоскопических изменений, выявляемых у больных, принимающих НПВП. Отсутствие диспепсических явлений, согласно данной концепции, может свидетельствовать о нарушении компенсаторного усиления синтеза простагландинов слизистой желудка и указывать на предрасположенность к развитию эрозивно–язвенных изменений.

Большинство препаратов из группы НПВП, являющихся слабыми кислотами, в кислой внутрижелудочной среде приобретают способность проникать через липидные мембраны эпителиоцитов. В щелочной внутриклеточной среде НПВП переходят в ионизированную форму, локально накапливаются в относительно высокой концентрации, оказывают повреждающее действие на клетки. Известно, что производные эноликовой и индолуксусной кислот, как наиболее «кислотные» препараты из группы НПВП, наиболее часто вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ. Одним из негативных эффектов локального действия НПВП может являться увеличение проницаемости клеточных мембран, способствующее развитию ретродиффузии ионов водорода. Клеточный ацидоз и последующие изменения метаболизма эпителиоцитов являются характерными проявлениями пептического повреждения, приводящего к активации болевых рецепторов, расположенных в подслизистой оболочке [12]. О значимости данного механизма для патогенеза НПВП–ассоциированной диспепсии можно судить по высокой эффективности при этой патологии препаратов, влияющих на желудочную секрецию. Вполне удовлетворительное симптоматическое действие для купирования НПВП–ассоциированной диспепсии оказывают антацидные препараты. Следует отметить, что неплохим эффектом обладают даже монокомпонетные антацидные препараты на основе карбоната кальция (они не имеют существенного гастропротективного влияния), ведущим действием которых является химическая нейтрализация соляной кислоты желудочного содержимого.

В то же время возникновение диспепсии у пациентов, принимающих селективные и специфические ЦОГ–2 ингибиторы, существенно отличающиеся по своей химической структуре от «классических» НПВП, заставляет предполагать наличие иных, не связанных со способностью локально концентрироваться в эпителиоцитах желудка, механизмов патологического влияния на слизистую.

Одним из ключевых звеньев контактного действия НПВП может явиться блокада ферментных систем эпителиоцитов, разобщение процессов окислительного фосфолирирования и образования АТФ, приводящее к снижению устойчивости клеток к повреждающему действию кислотно–пептического фактора. Mahmud T. et al. [16] в своей работе определяет данный процесс, как один из важнейших компонентов патогенеза НПВП–индуцированных гастропатий. Так, лучшая по сравнению с другими «классическими» НПВП гастродуоденальная переносимость набуметона и флурбипрофена, по мнению авторов, может быть связана именно с тем, что эти препараты не вызывают разобщения окислительного фосфолирирования. Определенное значение в патогенезе НПВП–ассоциированной диспепсии могут иметь микроциркуляторные нарушения, возникающие в слизистой на фоне приема этих препаратов, как следствие тромбоцитарной дисфункции и блокады NO–синтетазы [24].

Участие НР в патогенезе НПВП–ассоциированной диспепсии может являться предметом дискуссии: специальных исследований по этому вопросу нет. По современным представлениям, признанным последним Маастрихтским соглашением, НПВП может быть самостоятельным фактором развития гастродуоденальной патологии [2]. Тем более, что участие НР в развитии даже «банальной» неязвенной диспепсии не является достоверным фактом, т.к., по данным недавних исследований, эрадикация этого микроорганизма не приводит к исчезновению симптомов при длительном наблюдении [21].

Важным для клинической практики является влияние терапии другими группами лекарственных препаратов на развитие НПВП–ассоциированной диспепсии. Это прежде всего касается глюкокортикостероидов (ГКС) и базисных противоревматических препаратов, обладающих цитотоксическим эффектом. Гастралгии и диспепсия являются достаточно частым неблагоприятным эффектом терапии ГКС (особенно при высоких дозах), что объясняется многоплановым влиянием этих препаратов на эндокринную регуляцию желудочной секреции и моторики верхних отделов ЖКТ, а также на функцию поджелудочной железы. Выраженные диспепсические нарушения, и прежде всего тошнота, являются типичными и распространенными нежелательными явлениями, возникающими на фоне приема цитотоксиков, даже в низких дозах, используемых в ревматологической практике. Важнейшим звеном патогенеза данных нарушений может являться активация энтерохромафинных клеток, локальное и системное повышение концентрации серотонина, стимулирующего соответствующие местные и центральные рецепторы. Таким образом, нежелательные гастродуоденальные эффекты НПВП, ГКС и цитотоксиков связаны с разнонаправленными патогенетическими механизмами, что создает предпосылки для их негативного суммирования при формировании диспепсического синдрома. К сожалению, нам не удалось найти специальных работ, посвященных вопросу совместного влияния различных групп противоревматических препаратов на возникновение гастропатий, хотя этот вопрос несомненно интересен.

Клиника диспепсического синдрома, возникающего на фоне приема НПВП, неспецифична и сходна с клиникой неязвенной диспепсии. Пожалуй, единственной ее особенностью может считаться субъективная взаимосвязь, определяемая пациентом, между приемом лекарственных средств и развитием тех или иных симптомов. Типичными являются жалобы на ощущение «жжения», гастралгии, чувство тяжести, «распирания» в эпигастральной области, возникающее через 15–30 минут после приема НПВП. Также важно, что больные определяют связь между началом приема НПВП и развитием или усилением симптомов диспепсии или ГЭР.

В то же время пациент может не акцентировать внимание врача на прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (как антиагрегантного средства) или метамизол–содержащих препаратов для купирования головной боли, не считая использование этих лекарств возможной причиной диспепсии. Поэтому при возникновении диспепсических явлений у больных среднего и пожилого возраста следует активно выяснить, возможен ли для них прием «безрецептурных» НПВП.

Профилактика ГЭР и диспепсического синдрома у больных, принимающих НПВП, включает ряд традиционных мероприятий, способных уменьшить время контакта препарата со слизистой пищевода и желудка. Это использование препаратов в горизонтальном положении, с достаточно большим количеством жидкости и после приема пищи. Следует отметить, однако, что прием НПВП после еды, особенно препаратов в кишечно–растворимой оболочке, способно существенно увеличить время их пребывания в желудке и тем самым время контакта со слизистой. Кроме того, если у пациента возникает ГЭР, увеличивается вероятность попадания НПВП в пищевод, что приводит к существенному увеличению времени воздействия принятого лекарства на слизистую пищевода. В подобной ситуации, видимо, наиболее правильным с точки зрения предупреждения развития диспепсических явлений будет рекомендовать прием НПВП непосредственно перед едой.

При развитии диспепсии и ГЭР определенный эффект может оказать замена используемого препарата на препарат из другой группы НПВП. В некоторых случаях эффективным оказывается применение свечевых форм НПВП, однако следует помнить, что этот путь применения НПВП не является методом профилактики серьезных гастродуоденальных осложнений. Следует помнить и о возможности возникновения локальных побочных эффектов при использовании свечей с НПВП, особенно у пожилых больных со стойкими запорами и при наличии геморроидальных узлов.

Медикаментозная терапия НПВП–ассоциированной диспепсии зависит от выраженности симптомов и необходимости проведения дальнейшего лечения этими препаратами. Отмена НПВП является действенным методом купирования симптомов, связанных с их приемом. Поэтому вопрос о длительной медикаментозной терапии НПВП–ассоциированной диспепсии может возникать в тех случаях, когда выраженность суставного синдрома не позволяет прервать прием НПВП из–за опасности вызвать обострение и значительно ухудшить состояние больного. Наиболее часто такие показания возникают на фоне терапии комплексом противоревматических препаратов, включающим, помимо НПВП, ГКС и цитотоксические препараты.

Специальных исследований, посвященных лечению НПВП–ассоциированной диспепсии, по всей видимости, не проводилось. Известные исследования сравнительной эффективности основных групп противоязвенных препаратов при НПВП–индуцированных гастропатиях, такие как работы M.J. Lankaster–Smith и G. Tildesley (ранитидин), A.S. Taha (фамотидин vs плацебо), SCUR–NSAID (омепразол vs плацебо), ASTRONAUT (омепразол vs ранитидин), OMNIUM (омепразол vs мизопростол), включали в себя оценку динамики клинических проявлений данной патологии [7,11,15,20,23,25]. Полученные данные существенно различались в зависимости от системы оценки жалоб пациентов, однако в целом можно отметить, что данные препараты оказывались эффективны в отношении купирования гастралгий и диспепсии. Омепразол в дозе 20 и 40 мг/сутки достоверно превосходил по своей эффективности ранитидин и мизопростол, причем последний наиболее существенно уступал омепразолу в лечении изжоги. В то же время неясно, как соотнести данные, относящиеся к симптомам, возникающим у больных с эрозивно–язвенными изменениями, к НПВП–ассоциированной неязвенной диспепсии.

Литература:

1. Алексеева А.В., Муравьев Ю.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. архив, 5/2000, с.25–28.

2. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. Основные положения 2 Маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, нужны в России? Росс. Ж. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 3/2001 с. 77–85

3. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. Мед., 2000, № 3, с. 4–10 (Часть 1), Клин. Мед., 2000, № 4, с. 4–9 (Часть 2)

4. Avidan B., Sonnenberg A., Schnell T.G. et al. Risk factors of oesophagitis of arthritic patients. Eur.J. Gastroenterol. Hepatol. 2001 Sep.,13 p. 1095–1099

5. Brun J., Jones R. Nonsteroidal anti–inflammatory drug–associated dyspepsia: the Scale of the problem Am. J. Med. 2001 Jan 8, Vol. 110, p. 12–13

6. De Pouvourville G. The iatrogenic cost of non–steroidal anti–inflammatory drag therapy. Br. J. Rheumatol. 34/1995 suppl. 1 p. 19–24

7. Ekstrom P., Carling L., Wetterhus S., Wingren P.E., Anker–Hansen O., Lundegardh G., Thorhallsson E., Unge P. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non–steroidal anti–inflammatory drug therapy. A Nordic multicentre study. Scand. J. Gastroenterol. 31/1996 (753–758).

8. B.L. Erstad Dyspepsia: Initial Evalution and Treatment. J. Am. Pharm. Assoc. 2002, vol. 42, No. 3, p. 460–468

9. Fries J. Non–steroidal anti–inflammatory drug safety: a view from the АRAMIS databank. Curr. op. rheumat 9/1996 suppl.1 (3–7).

10. Hawkey C. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large–scale International Study Safety Assessment. Br.J. Rheumat 1998 sep;37(9) p.1142

11. Hawkey C.J., Karrascch J.A., Szczepanski L., Walker D.G., Barkun A., Swannell A.J., Yeomans N.D. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 338/1998 (727–734)

12. Jones J. Nonsteroidal anti–inflammatory drug–associated dyspepsia: basis mechanisms and future research. Am. J. Med. 2001 Jan 8, Vol. 110, p. 14–18

13. Jones R.H., Tait C. Gastrointestinal side–effects of NSAIDS in the community. Br. J. Clin. Pract. 1995 49 p. 67–70

14. Kim S.L., Hunter J.G., Wo J.N., Pavis L.P., Waring J.P. NSAID, aspirin and esophageal stricture: are over the counter medications harmful to the esophagus? J.Clin. Gastroenterol 1999 Jul, 29 p. 32–34

15. Lancaster–Smith M.J., Jaderberg M.E., Jackson D.A . Ranitidine in the treatment of non–steroidal anti–inflammatory drug associated gastric and duodenal ulcers. // Gut 32/1991 (252–255). tol. inflam. 1991 11/1 p.13–18

16. Mahmud T. et al. Flurbiprofen enantiomers, COX ingibition and mitochondrial damage. Arthritis & Rheumatism, 1996, v.39, No.9, suppl. (280)

17. Scheiman J.M., Patel P.M., Henson E.K., Nostrant T.T. Effect of naproxen on gastroesophageal reflux and esophageal function: a randomized, double–blind, placebo–controlled study. Am J Gastroenterol 1995 May 90: p. 754–757

18. Semble E.L. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and esophageal injury. // Semin.arthritis rheum 1989 19/2 p.99–109

19. Silverstein F.E. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoartritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA, 2000 Sep 13, Vol. 284, 10 p.1247–1255

20. Taha A.S., Hudon N., Hawkey C.J. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs

21. Talley N., Janssens J., Lauritsen K. Et al. Eradication of Helicobacter pylori in functional dyspepsia: randomised double blind placebo controlled trial with 12 months follow up. The Optimal Regimen Cures Helicobacter Induced Dyspepsia (ORCHID) study group. BMJ, 1999, 318 (7187), p. 833–837

22. Talley N.J., Evans J.M., Fleming K.C. et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs and dyspepsia in the elderly. Dig. Dis. Sci 1995 Jun, 40 p. 1345–1350

23. Tildesley G., Ensanullah R.S.B. and Wood J.R. Ranitidine in the treatment of gastric and duodenal ulcers associated with non–steroidal anti–inflammatory drugs. Br. J. Rheumatol. 1993 32/6 (474–478).

24. Wallace J.L. Mechanisms of protection and healing: current knowledge and future research. Am. J. Med. 2001 Jan 8, Vol. 110, p. 19–23

25. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L., Racz I., Howard J.M., van Rensburg C.J., Swannell A.J., Hawkey C.J. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 338/1998 (719–726)